中国科学院上海有机化学研究所图书馆

上市药物专题报道

2025年FDA批准新药(4月)

上市药物专题报道

2025年FDA批准新药(4月)

2025年4月FDA批准2种新药，具体如下：

1. Vanrafia (atrasentan阿曲生坦)

2025年4月2日，FDA加速批准诺华的Vanrafia (atrasentan)用于降低患有原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）且病情有快速进展风险的成人患者的蛋白尿，此类患者的尿蛋白与肌酐比率（UPCR）通常大于或等于1.5g/g。IgAN的发病机制是由内皮素（ET）-1肽通过ET A受体所驱动的。阿曲生坦是一种内皮素A受体拮抗剂，由于其对 ET A受体的选择性高于对ET B受体的选择性，有望降低 IgAN中的蛋白尿。

2. 安尼可(Penpulimab)

2025年4月23日，FDA批准康方生物与正大天晴联合开发的安尼可(Penpulimab)上市，用于1)与顺铂或卡铂和吉西他滨联合用药，用于复发或转移性非角化性鼻咽癌成人患者的一线治疗；2)作为单药治疗，适用於接受过铂类化疗期间或之后出现疾病进展，且至少接受过一种其他先前治疗的转移性非角化性鼻咽癌成人患者。派安普利单抗是目前唯一采用IgG1亚型并进行Fc段改造的新型差异化PD-1单抗，能够更有效增强免疫治疗疗效，且减少不良反应。派安普利单抗是首个由中国公司全程独立主导，从研发、临床试验、生产供药到申报注册，并成功获得 FDA 批准上市的创新生物药。其获批是整个中国生物医药行业走向国际化的重要标志。

表 2025年FDA批准新药(4月)

临床试验药物专题

1.进入临床Ⅱ期分子4（2024年8月-2025年1月)； 2.临床Ⅲ期终止药物

临床试验药物专题

进入临床Ⅱ期分子4（2024年8月-2025年1月)

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. NHWD-870

结构式:

CAS No.：2115742-03-3

靶点/机制：BET 溴结构域抑制剂；
可能的适应症：鳞状细胞癌；
公司/组织：宁波文达医药;

2. Trotabresib (BMS-986378; CC 90010; QC5487)

结构式:

CAS No.：1706738-98-8

靶点/机制：BET 溴结构域抑制剂；
可能的适应症：胶质母细胞瘤；实体瘤；
公司/组织：百时美施贵宝，Quanticel Pharmaceuticals；

3. Afimoxifene

结构式:

CAS No.：68392-35-8

靶点/机制：雌激素受体拮抗剂；选择性雌激素受体调节剂；
可能的适应症：乳腺癌；
公司/组织：Besins Healthcare，BHR Pharma；

4.LY-2562175

结构式:

CAS No.：1103500-20-4

靶点/机制：FXR激动剂；
：非酒精性脂肪性肝炎；
公司/组织：礼来；

5. Praliciguat (IW-1973)

结构式:

CAS No.：1628730-49-3

靶点/机制：可溶性鸟苷酸环化酶激动剂；
可能的适应症：心血管疾病；糖尿病肾病；
公司/组织：Akebia Therapeutics，Cyclerion Therapeutics，Ironwood Pharmaceuticals；

6. Zagociguat (CY-6463; IW-6463)

结构式:

CAS No.：2201048-82-8

靶点/机制：可溶性鸟苷酸环化酶激动剂；
可能的适应症：阿尔兹海默症；MELAS 综合征；线粒体疾病；
公司/组织：Ironwood Pharmaceuticals，Cyclerion Therapeutics， Tisento Therapeutics；

7. Avenciguat (BI-685509)

结构式:

CAS No.：1579514-06-9

靶点/机制：可溶性鸟苷酸环化酶激动剂；
可能的适应症：糖尿病肾病；门静脉高压；肾衰竭；
公司/组织：勃林格殷格翰；

8. Mosliciguat

结构式:

CAS No.：2231749-54-3

靶点/机制：鸟苷酸环化酶兴奋剂；
可能的适应症：心血管疾病；肾脏疾病；
公司/组织：拜耳；

9. Vorbipiprant (CR6086)

结构式:

CAS No.：1417742-86-9

靶点/机制：EP4 受体拮抗剂；
可能的适应症：类风湿关节炎；
公司/组织：Rottapharm SpA；

10. Palupiprant (AN-0025; E-7046; TPST-7317)

结构式:

CAS No.：1369489-71-3

靶点/机制：前列腺素 E EP4 受体拮抗剂；
可能的适应症：直肠癌；
公司/组织：Adlai Nortye，Eisai；

临床Ⅲ期终止药物

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. KC-764

结构式:

CAS No.：94457-09-7

靶点/机制：COXs抑制剂；
可能的适应症：血栓；
公司/组织：Kyorin Pharmaceutical；
终止（discontinued）时间：1995；
终止原因：未知

2. Cioteronel (CPC 10997)

结构式:

CAS No.：89672-11-7

靶点/机制：AR雄激素受体拮抗剂；
可能的适应症：痤疮；脱发；良性前列腺增生；
b-公司/组织：Cbd Pharmaceutical；
终止（discontinued）时间：2001；
终止原因：疗效不足

3. Zanapezil(TAK-147)

结构式:

CAS No.：142852-51-5

靶点/机制：乙酰胆碱酯酶抑制剂；
可能的适应症：阿尔兹海默症；
公司/组织：Takeda；
终止（discontinued）时间：2003/1；
终止原因：缺乏剂量依赖效应

4.Vilaprisan (BAY 1002670)

结构式:

CAS No.：1262108-14-4

靶点/机制：孕酮受体拮抗剂；
可能的适应症：子宫内膜异位症；子宫肌瘤；
公司/组织：拜尔；
终止（discontinued）时间：2022/6；
终止原因：长期毒理研究中存在安全问题

5. Asoprisnil (J-867)

结构式:

CAS No.：199396-76-4

靶点/机制：孕激素受体调节剂；
可能的适应症：子宫内膜异位症；更年期综合征；子宫肌瘤；
公司/组织：EnTec ，TAP Pharmaceutical；
终止（discontinued）时间：2009/2；
终止原因：未知

临床前药物专题

临床前药物介绍

临床前药物专题

临床前药物介绍

信息来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. NSC-801845

结构式:

CAS No.：2414069-54-6

靶点/机制：DNMT1抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：美国国立癌症研究所；
最早出现preclinical data时间：2021/6；
来源文献：Joel Morris et al., Mol Cancer Ther, 2021, 20, 625.

2. NCT-505

结构式:

CAS No.：2231079-74-4

靶点/机制：乙醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase (ALDH1A1)) 抑制剂；
可能的适应症：T细胞白血病；
公司/组织：加利福尼亚大学；
最早出现preclinical data时间：2018/6；
来源文献：Yang SM et al, J Med Chem, 2018, 61, 4883.

3. ML-132(NCGC-00183434)

结构式:

CAS No.：1230628-71-3

靶点/机制：caspase 1抑制剂；
可能的适应症：星型细胞瘤；
公司/组织：National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases；
最早出现preclinical data时间：2017/9；
来源文献：Adriaenssens Y et al., Org Biomol Chem, 2017, 15(35), 7456.

4. OY-3

结构式:

CAS No.：2974496-96-1

靶点/机制：PCSK9降解剂；
可能的适应症：动脉粥样硬化；
公司/组织：复旦大学；
最早出现preclinical data时间：2024/5；
来源文献：Zhirong Ouyang et al., J Med Chem, 2023, 67, 433.

5. D38

结构式:

CAS No.：2761306-51-6

靶点/机制：PD-1&PDL1抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：中国医学科学院药物研究所；
最早出现preclinical data时间：2021/9；
来源文献：Momar Ndao et al., Bioorg Chem, 2021, 114, 105034.

6. CH20

结构式:

CAS No.：184582-62-5

靶点/机制：PD-1&PDL1抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：中国医学科学院药物研究所；
最早出现preclinical data时间：2021/5；
来源文献：Hao Chen et al., Eur J Med Chem, 2021, 217, 113377.

7. SLL-627

结构式:

CAS No.：2765571-51-3

靶点/机制：κ阿片受体激动剂；
可能的适应症：镇痛；
公司/组织：复旦大学；
最早出现preclinical data时间：2022/7；
来源文献：Linghui Kong et al., J Med Chem, 2022, 65, 10377.

8.ZE132

结构式:

CAS No.：2566710-63-0

靶点/机制：PD-1&PDL1抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：复旦大学；
最早出现preclinical data时间：2021/7；
来源文献：Chenglong Liu et al., Br J Pharmacol, 2021, 178, 2651.

9. SLL-1206

结构式:

CAS No.：2640604-73-3

靶点/机制：κ阿片受体激动剂；
可能的适应症：镇痛；
公司/组织：复旦大学；
最早出现preclinical data时间：2021/8；
来源文献：Qian He et al., J Med Chem, 2021, 64, 12413.

10.7-aj

靶点/机制：A2AR/A2BR拮抗剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：复旦大学；
最早出现preclinical data时间：2024/3；
来源文献：Haojie Wang et al., J Med Chem, 2024, 67, 5075.

新药研究进展

1.Nature：研究发现猴痘病毒关键抑制剂; 2.Cell Host & Microbe：抑制金黄色葡萄球菌毒素的新药; 3.iScience：NUV-244—— 靶向降解 PNPLA3I148M，开启代谢肝病治疗新征程; 4.JMC：发现一类新型AKR1C3共价抑制剂

新药研究进展

Nature：研究发现猴痘病毒关键抑制剂

近日，上海科技大学联合多家机构联合攻关团队首次证实天花病毒、猴痘病毒等正痘病毒属的核心蛋白酶（Core Protease，CorePro）是一个全新的广谱抗病毒药物靶标；解析了猴痘病毒核心蛋白酶的高分辨率三维空间结构，揭示了其识别底物的分子机制。并在此基础上，研究团队成功设计了多个具有强效广谱抗病毒活性的小分子抑制剂并阐明其精确的作用机制。该研究为广谱抗正痘病毒（如猴痘病毒）药物的开发奠定了重要基础，该研究发表在Nature上。
正痘病毒属包含天花病毒、猴痘病毒等重要的人类病毒，它们是一类有包膜的双链DNA病毒。目前针对猴痘病毒感染的预防和治疗手段非常有限。因此，发现和确证抗正痘病毒的新型药物靶点，以及开发强效抗病毒抑制剂，对当前猴痘疫情的有效控制具有现实紧迫性，同时为应对其他正痘病毒的威胁提供保障。
正痘病毒属的成员都编码一种高度保守的核心蛋白酶（在痘苗病毒和猴痘病毒中称为I7，在天花病毒中称为K7），这种蛋白酶对于病毒成熟和感染性子代病毒的产生至关重要。核心蛋白酶能够精准识别Ala-Gly-Xaa序列并在甘氨酸（Gly）位点酰胺键位置进行切割，驱动病毒粒子从不具有感染性的未成熟病毒形态（IV）转变为具有感染性的成熟病毒形态（IMV）。核心蛋白酶的突变或缺失会导致病毒失去感染能力，这表明猴痘病毒核心蛋白酶是一个潜在的抗病毒药物开发靶标。
研究团队成功表达并纯化了具有活性的猴痘病毒核心蛋白酶，结合单颗粒冷冻电镜和X射线晶体衍射技术，解析了其高分辨率的三维结构。核心蛋白酶呈现出二体的组装模式，每个单体包括N端结构域，催化结构域和C端结构域。活性中心位于催化结构域，包含一个催化三联体Cys328-His241-Asp258。猴痘病毒核心蛋白酶的二体相互作用模式与其他重要人类病毒的蛋白酶不同，是核心蛋白酶结构稳定和发挥催化功能的关键。
为了开发潜在的靶向猴痘病毒核心蛋白酶的抑制剂，研究团队首先采用高通量筛选的方法，发现一种用于治疗肌肉萎缩的广谱半胱氨酸蛋白酶抑制剂aloxistatin (E64d)对其催化活性具有较好的抑制效果，同时也表现出一定的抗痘苗病毒及抗猴痘病毒活性。团队随后解析了猴痘病毒核心蛋白酶与aloxistatin复合物的结构，发现aloxistatin与活性中心附近一个非催化的Cys237残基形成共价键，但未能完全占据底物结合口袋，这可能是其抑制活性不强的原因。
因此，为了开发更强效的新型靶向抑制剂，研究团队开展了病毒核心蛋白酶底物识别和催化机制的研究。研究人员以核心蛋白酶一种天然底物P25K的序列为基础，设计了一段C末端醛基取代的底物类似物I-G18。I-G18能够与核心蛋白酶的催化中心的Cys328共价结合，模拟催化中间态的结构特征。研究团队通过冷冻电镜技术，解析了这一复合物的三维结构。发现在底物的诱导下，核心蛋白酶活性中心发生一系列构象变化，在S1和S2位形成特征的狭长口袋，仅可容纳P1位Gly和P2位Ala这两个侧链极短的氨基酸，解释了核心蛋白酶对底物中这两个位置氨基酸的高度选择性。
以核心蛋白酶的底物识别机制为基础，研究团队设计合成了一系列具有腈弹头的拟肽类抑制剂，其中A3-A6具有高效的病毒核心蛋白酶抑制活性（IC50范围：44.9 nM～100.3 nM），且表现出较强的抗猴痘病毒活性（EC50范围：1.98 μM～7.31 μM）和抗痘苗病毒活性（EC50范围：1.39 μM～3.66 μM），同时具有良好的安全性。研究人员解析了抑制剂A3与核心蛋白酶的复合物结构，他们发现A3不仅可以与蛋白酶的催化中心的Cys328形成共价键，还可以利用其化学修饰基团同底物结合口袋的氨基酸残基形成额外的氢键相互作用，以增强其结合能力。这些研究结果表明化合物A3-A6在后续开发广谱抗痘病毒抑制剂上的具有巨大潜力，是良好的先导化合物。
本研究工作是抗痘病毒药物研究领域的重大突破，这些研究成果一方面为当前猴痘病毒的防治提供了全新的科学依据和潜在治疗手段，另一方面为应对未来可能由正痘病毒属引发的公共卫生安全威胁储备了前瞻性解决方案，具有广阔的应用前景。A3-A6的结构为：

来源：Nature 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-09014-x.

Cell Host & Microbe：抑制金黄色葡萄球菌毒素的新药

近日，来自Helmholtz感染研究中心的研究小组发现了一种有希望的新药候选物，可以治疗由医院金黄色葡萄球菌引起的严重肺部感染，相关研究结果发表在Cell Host & Microbe上。
即使使用有效的抗生素，金黄色葡萄球菌感染通常也难以治疗。研究团队采取了不直接攻击细菌本身，而是中和它产生的毒素的新策略。研究人员将注意力集中在靶向抑制关键毒力因子α-溶血素上。
溶血素是一种在肺细胞膜上形成毛孔的蛋白质，会导致肺组织和免疫细胞的破坏，炎症，最终导致疾病恶化。研究人员开发了一种小型测试系统，筛选了超过18万种化合物，来确定它们阻断α-溶血素作用的能力。其中喹诺萨利二酮类候选药物，特别是化合物H052，在细胞培养和动物模型中都非常有效的。在小鼠模型中，无论是预防还是治疗，活性物质都能够提高高毒力金黄色葡萄球菌USA300菌株急性肺部感染的存活率。同时，免疫功能小鼠肺部炎症标志物和细菌负荷均有所降低。另外，H052联合抗生素利奈唑胺也有效。
这项研究结果表明，即使是大的细菌毒素也可以被小分子特异性地抑制，这为一种全新的抗感染药物的开发打开了大门。由于良好的生产选择和耐受性，候选药物H052可特别用作医院的输注制剂，例如用于预防高危患者的严重肺炎。H052的结构为：

来源：Cell Host & Microbe 2025, 42, 11, 1825. DOI: 10.1016/j.chom.2025.03.006.

iScience：NUV-244—— 靶向降解 PNPLA3I148M，开启代谢肝病治疗新征程

代谢功能障碍相关脂肪性肝病等疾病日益高发，其中patatin样磷脂酶结构域蛋白3的I148M（PNPLA3I148M）变异体是关键致病因素。近日，来自来自德国 Nuvisan ICB GmbH等机构的研究人员开展针对该变异体的小分子调节剂研究，发现 NUV-244 可通过泛素-蛋白酶体系统降解 PNPLA3I148M，为相关疾病治疗提供新方向，相关研究发表iScience上。
PNPLA3I148M变异体由单核苷酸多态性导致，使148位的异亮氨酸被蛋氨酸取代。这一小小的改变，却引发了一系列连锁反应。它会改变PNPLA3在脂质滴上的功能和稳定性，进而扰乱脂质代谢，还可能影响脂噬过程。不仅如此，PNPLA3I148M还会与参与脂质代谢的关键蛋白，如CGI-58（ABHD5）相互作用，阻止其激活脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL，也称为 PNPLA2），导致甘油三酯在脂质滴中堆积，打破了正常的脂质平衡。尽管人们对PNPLA3I148M在代谢性肝病发病机制中的作用越来越了解，但目前针对这一变异体的特效治疗方法却极为匮乏。现有的MASLD和MASH治疗手段大多是支持性的，主要集中在生活方式干预和危险因素管理上。虽然THRβ激动剂的获批带来了新的希望，但针对 PNPLA3I148M的特异性治疗仍然空缺。在这样的背景下，开发能够降低或使PNPLA3I148M从脂质滴上脱离的治疗方法，成为了医学领域亟待攻克的难题。
研究人员通过高通量筛选技术，利用稳定表达PNPLA3I148M-tagRFP的Huh7细胞系，在1536孔微滴定板中筛选超过 820,000种化合物，发现了能够靶向并降解PNPLA3I148M的小分子调节剂NUV-244。该化合物是一种噻唑甲酰胺，能剂量依赖性地降低Huh7细胞脂质滴上的PNPLA3I148M-tagRFP，且对PNPLA2的定位没有影响。同时，NUV-244对不同细胞系中未修饰的PNPLA3I148M也有活性，在多种肝源性细胞中都能发挥作用，即使在脂质滴活跃重塑的条件下也不例外。
进一步研究表明，NUV-244介导的PNPLA3I148M-tagRFP降解是通过26S蛋白酶体实现的，并且涉及E3连接酶BFAR。敲低BFAR会部分阻止PNPLA3I148M从脂质滴上的去除及其降解。此外，nanoDSF实验显示，NUV-244能特异性结合PNPLA3，稳定PNPLA3WT和 PNPLA3I148M蛋白。同时，NUV-244在有效浓度下对正常肝细胞的增殖没有影响，且能恢复表达PNPLA3I148M细胞的增殖适应性。
与目前主要针对PNPLA3I148M的基因操作治疗策略相比，小分子调节剂具有独特的优势，如能快速可逆地调节疾病途径、可能在多种组织中发挥作用、给药方便等。NUV-244 作为一种新型的小分子调节剂，能够PNPLA3I148M从脂质滴上脱离并降解，为治疗与PNPLA3I148M相关的疾病开辟了新的道路。NUV-244的结构为：

来源：iScience 2025, 387,6736, 892, DOI: 10.1016/j.isci.2025.112384.

JMC：发现一类新型AKR1C3共价抑制剂

Aldo-keto reductase family 1 member C3（AKR1C3）是Aldo-keto reductase（AKR）超家族中的一员，该家族的酶参与代谢雄激素、雌激素和前列腺素等底物，这些底物在激素依赖性癌症的增殖中起关键作用。尽管已有研究开发了多种AKR1C3抑制剂，但这些抑制剂在选择性方面存在挑战，尤其是在针对14种已知AKR蛋白时。因此，开发具有高选择性的AKR1C3抑制剂对于癌症治疗具有重要意义。近日，来自内蒙古精神卫生中心的研究人员报道了一种新型的共价AKR1C3抑制剂RJG-2051的发现与优化过程，该抑制剂通过靶向AKR1C3酶的非催化酪氨酸残基（Y24），展现出对AKR1C3的高选择性抑制作用，同时在细胞水平上具有广泛的蛋白组选择性，该工作发表在Journal of Medicinal Chemistry上。
研究团队采用了一种基于磺酰基三唑（SuTEx）的共价抑制剂策略，通过化学蛋白质组学技术评估了这些抑制剂在细胞中的活性和选择性。他们首先设计并合成了多个SuTEx探针，这些探针能够特异性地与酪氨酸（Y）或赖氨酸（K）残基反应。通过在Colo205细胞中的测试，研究人员发现，带有环丙基三唑基团的SuTEx探针（如RJG-2261）在酪氨酸选择性上表现出色，且对AKR1C3的靶向性较强。基于这一发现，研究人员通过引入环烷基三唑基团，成功开发了一种能够特异性靶向AKR1C3非催化酪氨酸Y24的共价探针RJG-2121。通过化学蛋白质组学分析，研究者确认了RJG-2121在细胞中对AKR1C3 Y24位点的特异性结合，并且在1800多个酪氨酸和赖氨酸位点中，RJG-2121对AKR1C3 Y24的结合最为显著。
在构效关系研究中，研究人员发现，通过在磺酰基对位引入不同的取代基，可以显著影响抑制剂的活性和选择性。最终，他们发现带有环己基三唑基团的化合物RJG-2051具有最佳的抑制活性和选择性。随后的测试显示RJG-2051在细胞中对AKR1C3的抑制作用具有时间依赖性，且在10μM浓度下对AKR1C3的抑制率达到94%，而对其他AKR1C家族成员的抑制作用却极小。
本研究成功开发了一种新型的共价AKR1C3抑制剂RJG-2051，该抑制剂通过靶向AKR1C3的非催化酪氨酸残基Y24，展现出对AKR1C3的高选择性抑制作用。RJG-2051在细胞水平上具有广泛的蛋白组选择性，仅对AKR1C3 Y24的结合最为显著。这一发现不仅为研究AKR1C3在癌症生物学中的作用提供了有力的工具，也为开发针对AKR1C3的新型抗癌药物奠定了基础。未来的研究将进一步探索RJG-2051在不同肿瘤细胞模型中的作用机制，并评估其作为潜在抗癌药物的临床应用前景。RJG-2051的结构为：

来源：JMC 2025, doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00050.