中国科学院上海有机化学研究所图书馆

上市药物专题报道

2025年FDA批准新药(2月)

上市药物专题报道

2025年FDA批准新药(2月)

2025年2月FDA批准2种新药，具体如下：

1. Gomekli (mirdametinib)

2025年2月11日，FDA批准SpringWorks公司开发的Gomekli (mirdametinib)用于治疗不低于2岁的Ⅰ型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）成人和儿童患者，他们的肿瘤无法完全切除。Mirdametinib是首个获批可同时用于治疗成人和儿童NF1-PN的药物，有望成为儿童NF1-PN患者的“best-in-class”疗法。NF1是最常见的神经纤维瘤病，是一种罕见遗传疾病，由NF1基因突变引起，该基因编码MAPK通路的关键抑制因子。Mirdametinib是一种口服别构小分子丝裂原活化蛋白激酶MEK 抑制剂，靶向MEK1和MEK2。Mirdametinib 此前还获得了孤儿药、快速通道和罕见儿科疾病指定。

2. Romvimza (vimseltinib)

2025年2月14日，FDA批准小野制药（Ono Pharmaceutical）的Romvimza (vimseltinib) 用于治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者，这些患者若接受手术切除，可能会导致功能受限进一步恶化或引起严重的不良后果。Vimseltinib是一种口服集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂，靶向并结合单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞上表达的CSF1R，还抑制CSF1R配体集落刺激因子-1和白细胞介素-34与CSF1R的结合，这可防止这些细胞中的CSF1R激活和CSF1R介导的信号传导，从而阻止巨噬细胞和单核细胞产生炎症介质并减少炎症。

表 2025年FDA批准新药(2月)

临床试验药物专题

1.进入临床Ⅱ期分子2（2024年8月-2025年1月)； 2.临床Ⅲ期终止药物

临床试验药物专题

进入临床Ⅱ期分子2（2024年8月-2025年1月)

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Dazucorilant (CORT-113176)

结构式:

CAS No.：1496508-34-9

靶点/机制：糖皮质激素受体拮抗剂；
可能的适应症：肌萎缩性脊髓侧索硬化症；
公司/组织：Corcept Therapeutics;

2. Verubulin (MPC 6827)

结构式:

CAS No.：827031-83-4

靶点/机制：微管蛋白聚合抑制剂；血管破坏剂；
可能的适应症：脑转移瘤；胶质母细胞瘤；
公司/组织：EpiCept Corporation；

3. BIIB-091

结构式:

CAS No.：2247614-80-6

靶点/机制：Bruton's tyrosine kinase (BTK) 抑制剂；
可能的适应症：多发性硬化症；
公司/组织：Biogen；

4. TPI 287 (ARC-100)

结构式:

CAS No.：849213-15-6

靶点/机制：微管稳定剂；
可能的适应症：乳腺癌；胶质母细胞瘤；
公司/组织：Tapestry Pharmaceuticals；

5. Imifoplatin (PT-112)

结构式:

CAS No.：1339960-28-9

靶点/机制：载脂蛋白刺激剂；细胞凋亡刺激剂；
可能的适应症：恶性胸腺瘤；非小细胞肺癌；前列腺癌；
公司/组织：EMD Serono；

6. SCB-01A

结构式:

CAS No.：613679-11-1

靶点/机制：血管生成抑制剂；微管蛋白聚合抑制剂；
可能的适应症：头颈癌；
公司/组织：SynCore Biotechnology；

7. BNC-105P

结构式:

CAS No.：945771-96-0

靶点/机制：微管蛋白抑制剂；
可能的适应症：卵巢癌；
公司/组织：Bionomics；

8. Resminostat (4SC-201; BYK-408740)

结构式:

CAS No.：864814-88-0

靶点/机制：组蛋白去乙酰化酶抑制剂；
可能的适应症：实体瘤；
公司/组织：AnBogen Therapeutics; Formosa Pharmaceuticals；

9. Bocodepsin (OKI-179)

结构式:

CAS No.：1834513-65-3

靶点/机制：组蛋白去乙酰化酶抑制剂；
可能的适应症：恶性黑色素瘤；实体瘤；
公司/组织：OnKure Therapeutics；

10. MPT-0E028 (ABT-301)

结构式:

CAS No.：1338320-94-7

靶点/机制：组蛋白去乙酰化酶抑制剂；
可能的适应症：实体瘤；
公司/组织：AnBogen Therapeutics; Formosa Pharmaceuticals；

临床Ⅲ期终止药物

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Cerestat(Aptiganel, CNS-1102)

结构式:

CAS No.：137159-92-3

靶点/机制：谷氨酸受体拮抗剂；
可能的适应症：脑损伤；中风；
公司/组织：CeNeS Pharmaceuticals；
终止（discontinued）时间：2001/11；
终止原因：疗效不足

2. Selfotel (CGS 19755; Sefotel)

结构式:

CAS No.：110347-85-8

靶点/机制：谷氨酸受体拮抗剂；NMDA 受体拮抗剂；
可能的适应症：脑损伤；脑血管疾病；认知障碍；
公司/组织：诺华；
终止（discontinued）时间：2000；
终止原因：缺乏疗效以及在临床试验中发现可能存在神经毒性

3. CNSB-001

结构式:

CAS No.：1019110-87-2

靶点/机制：KCNQ 钾通道激动剂；NMDA 受体拮抗剂；阿片受体激动剂；
可能的适应症：糖尿病神经病变；神经性疼痛；
公司/组织：CNSBio，Relevare Pharmaceuticals；
终止（discontinued）时间：2010；
终止原因：未知

4. Risevistinel(NYX-783)

结构式:

CAS No.：2591344-26-0

靶点/机制：NMDAR调节剂; 蛋白变构调节剂；
可能的适应症：创伤后应激障碍；阿片类依赖；
公司/组织：Aptinyx，耶鲁大学；
终止（discontinued）时间：2022；
终止原因：疗效不足

5. Eliprodil (SL-820715)

结构式:

CAS No.：119431-25-3

靶点/机制：α-肾上腺素能受体激动剂；谷氨酸受体拮抗剂；
可能的适应症：肌萎缩侧索硬化症；颅脑创伤；多发性硬化症；
公司/组织：Sanofi-Synthelabo；
终止（discontinued）时间：2002/6；
终止原因：未知

临床前药物专题

临床前药物介绍

临床前药物专题

临床前药物介绍

信息来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. EN83

CAS No.：900137-36-2

NF764结构式

靶点/机制：β-catenin (CTNNB1) 降解剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：加利福尼亚大学；
最早出现preclinical data时间：2024/6；
来源文献：Flor A. Gowans et al., JACS, 2024, 146, 16856.

2. CTA056

结构式:

CAS No.：1265822-30-7

靶点/机制：ITK (IL-2 诱导型 T 细胞激酶)抑制剂；
可能的适应症：T细胞白血病；
公司/组织：加利福尼亚大学；
最早出现preclinical data时间：2012/11；
来源文献：Guo W et al, Mol Pharmacol, 2012, 82, 938.

3. IBR120

结构式:

CAS No.：1704699-99-9

靶点/机制：CDC42 GTPases抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：加利福尼亚大学；
最早出现preclinical data时间：2015/4；
来源文献：Jiewen Zhu et al., J Med Chem, 2015, 96, 196.

4. JWJ-01306

结构式:

靶点/机制：靶向C2H2锌指转录因子ZBTB11抑制剂；
可能的适应症：胰腺导管腺癌；
公司/组织：加利福尼亚大学；
最早出现preclinical data时间：2024/5；
来源文献：Tran NL et al., bioRxiv, 2024, 10.1101/2024.05.19.594824.

5. K777

结构式:

CAS No.：233277-99-1

靶点/机制：半胱氨酸蛋白酶抑制剂；
可能的适应症：Chagas症；
公司/组织：康奈尔大学；
最早出现preclinical data时间：2013/12；
来源文献：Momar Ndao et al., Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(12), 6063.

6. LDN192960

结构式:

CAS No.：184582-62-5

靶点/机制：Haspin 和 DYRK2 的双重抑制剂；
可能的适应症：多发性骨髓瘤；
公司/组织：加利福尼亚大学；
最早出现preclinical data时间：2010/6；
来源文献：Momar Ndao et al., Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(12), 6063.

7. TIR-199

结构式:

CAS No.：1514925-83-7

靶点/机制：蛋白酶体抑制剂；
可能的适应症：结直肠癌；套细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤；
公司/组织：加利福尼亚大学，Ginkgo Bioworks；
最早出现preclinical data时间：2016/4；
来源文献：André S Bachmann et al., J Biol Chem, 2016, 291, 8350.

8. LDN192960

结构式:

CAS No.：184582-62-5

靶点/机制：Haspin和DYRK2双重抑制剂；
可能的适应症：多发性骨髓瘤；三阴性乳腺癌；
公司/组织：加利福尼亚大学；
最早出现preclinical data时间：2010/6；
来源文献：Cuny GD et al., Bio Med Chem Lett, 2010, 20, 3491.

9. ML265(TEPP-46)

结构式:

CAS No.：1221186-53-3

靶点/机制：酮酸激酶 M2 (pyruvate kinase M2; PKM2) 激活剂；
可能的适应症：腹泻；多囊肾；
公司/组织：National Institutes of Health；
最早出现preclinical data时间：2012/10；
来源文献：Anastasiou D et al., Nat Chem Biol, 2012, 8(10), 839.

10. YQA-14

结构式:

CAS No.：1221408-42-9

靶点/机制：多巴胺 D3 受体拮抗剂；
可能的适应症：创伤后应激障碍；
公司/组织：National Institute on Drug Abuse；
最早出现preclinical data时间：2013/9；
来源文献：Song R et al., Neuropharmacology, 2013, 72, 82.

新药研究进展

1.Nature：利用分子胶靶向阻止癌细胞生长; 2.Int J Biol Macromo：吴茱萸次碱可调节神经炎症; 3.Science：发现发现帕金森症全新治疗靶点，并利用AI找到潜在治疗药物; 4.PLoS One：发现柴胡皂苷A能改善小鼠抑郁，还能整顿肠道菌群

新药研究进展

Nature：利用分子胶靶向阻止癌细胞生长

近日，在两项新的研究中，来自哈佛大学的研究人员发表了两篇关于UM171分子胶的重要研究，首次解析了分子胶UM171的作用机制，提出了“双分子胶”的新概念。同时揭示了KBTBD4癌症突变通过直接结合组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2驱动CoREST降解的分子机制并揭示了其与化学分子胶作用机制的相似性。不仅为解决分子胶理性设计的瓶颈问题提供了全新思路，也为开发新的癌症治疗策略奠定了重要基础，两项研究均发表在Nature上。
该研究团队的重点是了解儿童脑癌髓母细胞瘤（medulloblastoma）的特定突变如何模拟“分子胶”的作用来驱动致癌过程。由于“分子胶”的复杂性和难以发现，许多分子胶与致病蛋白相互作用尚未得到利用。这两项新研究揭示了一种新机制，可用于设计分子胶来影响特定的蛋白相互作用和功能。
第一项研究探讨了分子胶如何改变至关重要的蛋白相互作用网络。研究人员发现UM171可引发CoREST复合体的分解，其中CoREST复合体是一种控制基因访问的组织系统，一种名为组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的蛋白是CoREST复合体的一部分。UM171可与HDAC蛋白结合，并将其粘附到另一种名为KBTBD4的蛋白上，其中KBTBD4是蛋白降解的效应酶。这些发现展示了使用分子胶靶向传统上被认为无药可靶向的蛋白（比如CoREST）的新方法。
在第二项研究中，作者研究了KBTBD4蛋白中的致癌突变，该蛋白通常在一种脑癌中发生突变。这些突变可以通过改变蛋白之间的连接方式，将正常的细胞相互作用转化为有害的相互作用，这些突变赋予KBTBD4功能增益，诱导转录核心抑制因子CoREST的异常降解。研究人员首先确定KBTBD4中哪些突变导致癌症。然后，他们使用低温电镜在原子水平上“观察”这些突变。结合这些技术，他们发现KBTBD4的致癌突变改变了这种蛋白的结构和功能，并反映出UM171和KBTBD4之间的相互作用。显示UM171通过三个功能基团模拟突变的作用，占据HDAC1口袋的相同位点，从而抑制KBTBD4突变型细胞的增殖。
研究通过整合冷冻电镜、功能蛋白质组学和基因编辑技术，系统揭示了UM171的分子胶机制及其与KBTBD4癌症突变的趋同性。这不仅深化了对蛋白质相互作用重编程的理解，还为开发靶向降解疗法奠定了理论基础。未来研究可进一步探索其他新形态突变的分子机制，并基于趋同策略设计新型小分子胶水或抑制剂，拓展癌症治疗的新范式。UM171的结构为：

来源：Nature 2025, 386, DOI: 10.1038/s41586-024-08532-4; 10.1038/s41586-024-08533-3.

Int J Biol Macromo：吴茱萸次碱可调节神经炎症

近日，来自北京工业大学的研究人员探究了吴茱萸次碱（EVO）对神经系统疾病的作用机制，相关研究结果发表在J Nutr Biochem上。
吴茱萸次碱是从传统中药吴茱萸中提取的生物碱，近年来在医药研究领域备受关注。之前的研究发现，它具有多种生物活性，在抗炎和抗癌方面表现尤为突出。在神经系统疾病的治疗上，EVO也展现出一定潜力，但它发挥作用的具体机制始终未完全明晰。
神经炎症是神经系统疾病的关键驱动因素。本研究调查了EVO减轻脂多糖（LPS）诱导的神经炎症的潜力，重点是确定其治疗靶点和作用机制。在细胞实验中，研究人员选用了BV2小胶质细胞进行研究，发现在一定浓度范围内，EVO对细胞没有明显毒性。当细胞受到LPS刺激引发炎症时，0.2 μM浓度的EVO就展现出显著的保护作用。它能够有效降低细胞中一氧化氮的释放，减少促炎因子如白细胞介素-6（IL-6）、核因子-κB（NF-κB）的表达，还能显著抑制LPS诱导的细胞凋亡。
同时，EVO还能调节细胞内线粒体功能，稳定线粒体膜电位，降低活性氧水平，减少氧化应激对细胞的损伤，保障细胞的正常生理功能。在类脑器官模型实验中，EVO同样表现出色，它显著降低了LPS诱导的多种促炎因子表达，有效抑制了神经炎症反应，维持了类脑器官内细胞微环境的稳定。在动物实验中，科研人员选用小鼠构建了神经炎症模型。旷场实验中，未接受EVO处理的神经炎症小鼠自主活动能力和探索欲望明显下降，而经过EVO处理的小鼠，其活动距离和进入中央区域的次数显著增加，探索能力得到显著改善。高架十字迷宫实验中，神经炎症小鼠表现出明显的焦虑样行为，而 EVO处理后，小鼠的焦虑症状得到有效缓解。深入探究其作用机制，研究人员发现，EVO可能通过调节C/EBP-β信号通路来发挥抗炎作用。通过转录组测序、免疫荧光染色和Western blot分析等实验证实，EVO能够显著降低C/EBP-β蛋白的表达，进而抑制下游促炎因子的表达。分子对接和动力学模拟实验也表明，EVO与C/EBP-β具有较强的结合亲和力，二者结合后能形成稳定的复合物，这为EVO的抗炎机制提供了有力的证据。
这项研究表明，EVO在调节神经炎症和改善相关行为障碍方面具有巨大的潜力。虽然目前研究还处于基础阶段，但它为神经炎症相关疾病的治疗提供了新的方向和思路。EVO的结构为：

CAS No.: 84-26-4
Int J Biol Macromol 2025, 300, 139597. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2025.139597.

Science：发现帕金森症全新治疗靶点，并利用AI找到潜在治疗药物

帕金森症（Parkinson’s Disease，PD），是一种影响运动和认知功能的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默症。研究表明，病理性α-突触核蛋白（α-Syn）在不同脑区聚集介导了帕金森症的进展。聚集的α-Syn蛋白形成纤维，以朊病毒样方式发挥作用，在大脑的不同区域传播α-Syn病理。然而，其在神经元之间传递的分子机制，目前仍不清楚。之前的研究显示，α-Syn通过不同受体的内吞作用被内化，但其在神经元上的特异性受体仍有待完全鉴定。复旦大学附属华山医院及上海有机所的研究人员首次发现了帕金森症的全新治疗靶点——FAM171A2，并利用基于人工智能的蛋白质结构预测和虚拟筛选技术，成功找到了具有潜在治疗作用的小分子化合物，相关研究发表Science上。
在这项最新研究中，研究团队通过对超过100万样本的大规模全基因组关联分析，发现 FAM171A2 基因的5个突变（例如rs850738、rs708384）与帕金森症风险显著相关。帕金森症患者的脑脊液中FAM171A2蛋白水平升高，且与α-Syn病理标志物呈负相关，提示其参与了α-Syn的异常聚集。
进一步实验验证显示，过表达FAM171A2会促进α-Syn纤维的被神经元内吞，加剧病理扩散（例如向黑质、纹状体的扩散）和运动功能障碍。而敲低 FAM171A2 能够减少α-Syn纤维的内吞，保护多巴胺能神经元，从而改善小鼠的运动表现。研究团队在小鼠神经元中特异性敲除 FAM171A2，进一步验证了神经元来源的 FAM171A2 在α-Syn病理传播中是必要的。
从机制上来说，FAM171A2蛋白的胞外结构域1通过静电力与α-Syn的C端相互作用，且高度选择性地结合病理性α-Syn（纤维形式），其对纤维形式α-Syn的选择性结合是单体形式α-Syn的超1000倍。也就是说，位于神经元上的FAM171A2蛋白能够高度选择性的结合病理性α-Syn，使其通过内吞作用进入神经元内，诱导神经元内的正常的单体形式的α-Syn发生错误折叠，转变为病理性α-Syn，进而诱导神经元死亡以及在神经元之间传播。随后，研究团队使用AlphaFold-Multitimer预测了FAM171A2-α-Syn复合物结构，并利用虚拟筛选技术，从 7173种化合物中筛选出了一种小分子药物--Bemcentinib，其能够竞争性结合α-Syn的C端，从而阻断FAM171A2与病理性α-Syn结合，抑制FAM171A2介导的神经元对病理性α-Syn的内吞。
该研究首次阐明了FAM171A2作为病理性α-Syn的神经元受体，揭示了其驱动帕金森症病理传播的分子机制，并成功筛选到了潜在抑制剂，为帕金森病的精准治疗提供了新方向。未来研究可聚焦于靶向 FAM171A2 的药物开发及多维度验证其临床价值。Bemcentinib的结构为：

CAS No.: 1037624-75-1
来源：Science 2025, 387,6736, 892, DOI: 10.1126/science.adp3645.

PLoS One：发现柴胡皂苷A能改善小鼠抑郁，还能整顿肠道菌群

近日，来自内蒙古精神卫生中心的研究人员发现，柴胡皂苷A可改善利血平诱导的小鼠抑郁样行为，能提升单胺神经递质水平、减轻海马损伤、抑制炎症和氧化应激，还可调节肠道菌群结构，该工作发表在PLoS One上。
柴胡皂苷A（SSA）是传统中药柴胡疏肝散中的关键成分，它具有多种药理活性，如抗炎、抗氧化等。之前的研究已显示，SSA在改善动物抑郁样行为方面具有一定潜力，但具体机制尚不明确。本研究旨在深入探究SSA对利血平（RSP）诱导的小鼠抑郁样症状的影响及其潜在作用机制。
研究结果显示，SSA在对抗小鼠抑郁样症状方面展现出多维度的积极效果。在体重和行为学表现上，RSP诱导的抑郁小鼠出现体重持续下降的情况，同时在行为学测试中表现出明显的抑郁样行为。例如，在强迫游泳测试（FST）和悬尾测试（TST）中，小鼠的不动时间显著延长，这意味着它们表现出更多的绝望和无助情绪；在蔗糖偏好测试（SPT）里，小鼠对蔗糖水的偏好明显降低，表明其快感缺失。而给予SSA干预后，小鼠体重下降趋势得到有效抑制，到实验后期体重开始回升。并且在行为学测试中，小鼠的抑郁样行为明显改善，FST和TST中的不动时间显著缩短，SPT中的蔗糖偏好显著提高。
从神经递质层面来看，单胺神经递质与抑郁症的关系密切。实验结果表明，RSP诱导的抑郁小鼠血液中的5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）等单胺神经递质水平显著降低。而经过SSA处理后，5-HT水平显著升高，与正常对照组已无明显差异；DA水平也有所提升，虽然仍低于对照组，但呈现出积极的改善趋势。这充分说明SSA能够有效调节单胺神经递质水平，为缓解抑郁症状提供了有力支持。
在对海马体的保护作用上，海马体神经元的损伤和减少是抑郁症的重要病理特征之一。研究发现，RSP会导致小鼠海马体神经元数量减少、结构出现异常，神经元变性情况也明显增多。然而，SSA处理后，这些损伤得到了显著改善，这表明SSA能够有效减轻RSP对海马体的损害，保护神经元的正常功能。
SSA在调节氧化应激和炎症反应方面同样发挥了重要作用。氧化应激和炎症与抑郁症的发生发展紧密相关。RSP使小鼠海马体中的活性氧（ROS）和脂质过氧化物（LPO）水平大幅上升，而SSA干预后，这些指标显著降低，有效减轻了氧化应激对海马体的损伤。在炎症反应方面，SSA能够显著下调炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，对白细胞介素-1β（IL-1β）也有一定的调节作用，从而抑制了神经炎症的发生。
此外，SSA还对肠道菌群产生了积极影响。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群与抑郁症之间存在着密切联系。SSA处理后，小鼠肠道菌群的整体丰度有所增加，在门水平上，厚壁菌门相对丰度降低，疣微菌门相对丰度升高，这一变化可能在SSA的抗抑郁过程中发挥着关键作用。
综上所述，这项研究充分表明SSA可以通过调节单胺神经递质水平、减轻海马体炎症损伤和氧化应激、调节肠道菌群等多种途径，有效改善RSP诱导的小鼠抑郁样症状。虽然目前的研究成果还处于动物实验阶段，但它为抑郁症的治疗开辟了新的研究方向。柴胡皂苷A的结构为：

CAS No.: 20736-09-8
来源：Nat Commun 2024, 15, 10484, doi: 10.10 38/s41467-024-54852-4.