中国科学院上海有机化学研究所图书馆

上市药物专题报道

2024年FDA批准新药(10月)

上市药物专题报道

2024年FDA批准新药(10月)

2024年10月FDA批准4种新药，具体如下：

1. Itovebi (inavolisib)

2024年10月10日，FDA批准罗氏旗下基因泰克（Genentech）公司开发的口服小分子疗法Itovebi (inavolisib) 联合CDK4/6抑制剂palbociclib和氟维司群fulvestrant，用于肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌耐药、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。Itovebi是一款潜在“best-in-class”的PI3Kα抑制剂，此前曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定。Inavolisib具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，抑制力是其它I类PI3K亚型的300倍，可以在不显著改变野生型p110α蛋白的情况下，选择性地降解p110α突变体，p110α减少可防止PIP3累积，使下游ATK信号传导减弱，从而抑制细胞增殖，提高PIK3CA突变肿瘤的治疗潜力，且避免抑制野生型信号传导所致的全身性副作用。通过这种独特的双重作用机制，inavolisib可能为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。

2. Hympavzi (marstacimab-hncq马塔西单抗)

2024年10月11日，FDA批准辉瑞的Hympavzi (marstacimab) 用于规律性治疗不伴凝血因子抑制物的血友病A（先天性凝血VIII因子缺乏症）或血友病B（先天性凝血IX因子缺乏症）的12岁以上患者，以减少出血的发作。Hympavzi是一种组织因子途径抑制物（TFPI）拮抗剂、人单克隆免疫球蛋白G型1（IgG1）抗体。TFPI是一种天然抗凝蛋白，可防止血栓形成并恢复止血的功能。该药物通过一种新型自动注射器笔，在皮肤下注射，使其使用起来方便快捷。

3. Vyloy (zolbetuximab-clzb)

2024年10月18日，FDA批准安斯泰来的Vyloy (zolbetuximab) 与含氟尿嘧啶和铂类化疗药物联合用于一线治疗患有局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌，且人表皮生长因子受体2HER2阴性、经FDA批准的检测确定其肿瘤为紧密连接蛋白(claudin)18.2阳性的成年患者。Vyloy是美国首个且目前唯一一个得到FDA批准的claudin18.2靶向疗法。Vyloy是一种靶向claudin-18.2溶细胞抗体，通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性消除claudin18.2阳性细胞。

4. Orlynvah (sulopenem etzadroxil舒洛培南and probenecid丙磺舒)

2024年10月25日，FDA批准爱尔兰生物制药公司Iterum Therapeutics的Orlynvah (sulopenem etzadroxil and probenecid)，用于治疗由指定微生物（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌）引起的非复杂性尿路感染成年女性，这类患者没有或几乎没有可替代口服抗菌治疗方案，这是FDA批准的首个口服培南类抗生素。Sulopenem etzadroxil是一种口服广谱培南类（又称碳青霉烯类）抗生素，与probenecid混合制成双层片剂。舒洛培南etzadroxil是舒洛培南的口服酯前药形式，舒洛培南是一种对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性的硫代培南，丙磺舒增加口服舒洛培的生物利用度。

表 2024年FDA批准新药(10月)

临床试验药物专题

1.进入临床Ⅲ期分子3（2024年3月-2024年7月)； 2.临床Ⅲ期终止药物

临床试验药物专题

进入临床Ⅲ期分子1（2024年3月-2024年7月)

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Opelconazole (PC-945)

结构式:

CAS No.：1931946-73-4

靶点/机制：CYP51A1抑制剂；
可能的适应症：曲霉菌属感染; 肺曲霉病；
公司/组织：Pulmocide;

2. Timapiprant (OC-000459; ODC-9101)

结构式:

CAS No.：851723-84-7

靶点/机制：前列腺素 D2 受体拮抗剂；
可能的适应症：哮喘；
公司/组织：Oxagen，Atopix Therapeutics；

3. Zuretinol (BBP-551; EB-109)

结构式:

CAS No.：22737-97-9

靶点/机制：酰基转移酶刺激剂；
可能的适应症：先天性盲症；色素性视网膜炎；
公司/组织：QLT，Retinagenix Therapeutics，Novelion Therapeutics；

4. Borneol (SPT-07A)

结构式:

CAS No.：464-43-7

靶点/机制：未知；
可能的适应症：中风；
公司/组织：苏州沪云新药研发公司；

5. Omzotirome (TRC150094)

结构式:

CAS No.：1092551-88-6

靶点/机制：甲状腺激素受体激动剂；
可能的适应症：高脂血症；糖尿病；
公司/组织：Torrent Pharmaceuticals；

6. Simmitecan

结构式:

CAS No.：951290-31-6

靶点/机制：DNA拓扑异构酶I抑制剂；低氧诱导因子1抑制剂；
：神经内分泌肿瘤；
公司/组织：海和药物；

7. Volasertib (EXEL-7647; XL-647)

结构式:

CAS No.：755038-65-4

靶点/机制：Polo样激酶1 (PLK1) 抑制剂；
可能的适应症：急性髓性白血病；
公司/组织：勃林格殷格翰，Oncoheroes Biosciences；

8. Glufosfamide (D 19575)

结构式:

CAS No.：132682-98-5

靶点/机制：烷化剂；DNA 合成抑制剂；
可能的适应症：胰腺癌；
公司/组织：Baxter Oncology，Eleison Pharmaceuticals，MediBIC， Threshold Pharmaceuticals；

9. Nimorazole (K-1900尼莫拉唑)

结构式:

CAS No.：6506-37-2

靶点/机制：DNA 合成抑制剂；
可能的适应症：头颈癌；
公司/组织：Azanta；

10. Dapaconazole (BL-123)

结构式:

CAS No.：1269726-67-1

靶点/机制：14-α去甲基化酶抑制剂；
可能的适应症：足癣；
公司/组织：Biolab Sanus Farmaceutica；

临床Ⅲ期终止药物

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Tesevatinib (EXEL-7647; XL-647)

结构式:

CAS No.：781613-23-8

靶点/机制：多靶点酪氨酸激酶抑制剂；
可能的适应症：非小细胞肺癌；常染色体隐性多囊肾病；
公司/组织：Exelixis; Kadmon Pharmaceuticals；
终止（discontinued）时间：2024/7；
终止原因：未知

2. Roxifiban (DMP 754罗昔非班)

结构式:

CAS No.：170902-47-3

靶点/机制：GPIIb-IIIa 拮抗剂；
可能的适应症：心血管疾病；外周动脉疾病；
公司/组织：百时美施贵宝；
终止（discontinued）时间：2002；
终止原因：副作用

3. Aranoza (CRC 0510375)

结构式:

CAS No.：167396-23-8

靶点/机制：未知；
可能的适应症：哮喘；深静脉血栓；缺血性心脏疾病；
公司/组织：N N Blokhin Russian Cancer Research Center；
终止（discontinued）时间：2007/4；
：未知

4. Galocitabine (RO 091390加洛他滨)

结构式:

CAS No.：124012-42-6

靶点/机制：胸腺嘧啶酸合成酶抑制剂；
可能的适应症：癌症；
公司/组织：罗氏；
终止（discontinued）时间：2007/3；
终止原因：未知

5. KW-2149 (KT 6149)

结构式:

CAS No.：118359-59-4

靶点/机制：DNA 交联剂；
可能的适应症：癌症；
公司/组织：Kyowa Hakko；
终止（discontinued）时间：2006/9；
终止原因：未知

临床前药物专题

临床前药物介绍

临床前药物专题

临床前药物介绍

信息来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Yhhu981

结构式:

CAS No.：1678539-08-6

靶点/机制：AMPK激动剂；
可能的适应症：Ⅱ型糖尿病；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2015/8；
来源文献：Zeng HL et al., Acta Pharmaco. Sin, 2015, 36, 343.

2. DC-K2in212

结构式:

CAS No.：2621401-41-8

靶点/机制：CDK2抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2021/4；
来源文献：Lin TT, Eur J Med Chem, 2021, 215, 113281.

3. JX06

结构式:

CAS No.：729-46-4

靶点/机制：PDK抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2015/11；
来源文献：Wenyi S et al., Cancer Res, 2015, 75, 4923.

4. ZB-R-55

结构式:

CAS No.： 2416593-55-8

靶点/机制：RIPK1抑制剂；
可能的适应症：脓毒症；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2022/1；
来源文献：Yang X et al., Angew Chem Int Ed, 2022, 61, e202114922.

5. DC-TEADin02

结构式:

CAS No.：2380228-45-3

靶点/机制：TEADs棕榈酰化口袋共价抑制剂；
可能的适应症：结肠癌；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2019/11；
来源文献：Lu WC et al., Eur J Med Chem, 2019, 184, 111767.

6. QL-X-138

结构式:

CAS No.：1469988-63-3

靶点/机制：BTK/MNK双激酶抑制剂；
可能的适应症：白血病；淋巴瘤；
公司/组织：合肥物质院；
最早出现preclinical data时间：2019/10；
来源文献：Wu H et al., Leukemia, 2016, 30(1), 173.

7. DC-RA016

结构式:

CAS No.：304455-05-8

靶点/机制：ACE2和SRBD1双重抑制剂；
可能的适应症：新冠病毒感染；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2021/9；
来源文献：Xiong JC et al., Front Chem, 2021, 9, 740702.

8. D2923

结构式:

CAS No.：2379886-04-9

靶点/机制：CSF1R拮抗剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2018/7；
来源文献：liu YQ et al., Acta Pharmacol Sin, 2018, 39, 1768.

9. IHMT-MST1-58

结构式:

CAS No.：2414484-25-4

靶点/机制：STE20-like protein 1 kinase (MST1) 抑制剂；
可能的适应症：糖尿病；
公司/组织：合肥物质研究院；
最早出现preclinical data时间：2022/9；
来源文献：Wu Y et al., J Med Chem, 2022, 65 (17), 11818.

10. YL93

结构式:

CAS No.：2771313-42-7

靶点/机制：MDM2/4双重抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：上海药物所；
最早出现preclinical data时间：2022/4；
来源文献：Zhang SL et al., J Med Chem, 2022, 65(8), 6207.

新药研究进展

1.Science：小分子泛KRAS降解剂有望治疗之前难以治疗的癌症； 2.Science：虚拟筛选发现钙敏感受体的正向变构调节分子； 3.Science：绑定两种新分子驱使癌细胞自我毁灭； 4.Science：设计新药对抗疟疾

新药研究进展

Science：小分子泛KRAS降解剂有望治疗之前难以治疗的癌症

由于缺乏可靶向的口袋结构，RAS蛋白一度被认为是“不可成药”靶点。如今，研究人员已经率先攻克了KRAS G12C突变，通过靶向其活性残基，掌握了抑制该突变的手段。但由于KRAS突变种类颇多，如何将其他KRAS突变也控制住，仍然是有待解决的大问题。近日，在一项新的研究中，来自邓迪大学和勃林格殷格翰的研究人员开发出针对KRAS的蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC）药物，可有针对性地降解17种常见KRAS突变中的13种，该研究发表在Science上。
KRAS是癌症中最容易发生突变的基因，在17%-25%的癌症中都会发生突变。它在肿瘤生长中起着至关重要的作用，是推动肿瘤细胞不受控制地增殖的重要因素。研究团队以PROTAC作为药物开发策略，选择了他们之前发现的一个KRAS口袋结合位点，泛素连接酶则选择了E3 连接酶von Hippel-Lindau（VHL），并进行了多轮优化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元复合体的稳定性。研究团队还成功地将 KRAS、PROTAC和VHL三种成分共晶体化。利用 X 射线晶体学，他们可以直观地看到这种复合物的原子细节结构，帮助他们了解这种小分子化合物是如何将这两种蛋白招募在一起的。基于这些理解，他们合理而有针对性地改进这种化合物，提高其降解活性。
最终研究人员得到一种名为ACBI3的小分子，并在随后的研究中证明其能快速消除17种最常见的KRAS突变体中的13种，且有很高的效力和选择性。ACBI3降解KRAS比使用 KRAS小分子抑制剂更有效，并能在小鼠模型中有效的诱导肿瘤消退，从而验证了KRAS降解是一种新型治疗概念。与抑制作用相比，降解KRAS能在广泛的KRAS突变细胞系中产生更深远、更持久的通路调节作用，在杀死癌细胞的同时，还能挽救没有KRAS基因畸变的模型。致癌KRAS的药理降解具有耐受性，可导致体内肿瘤消退。这些发现共同揭示了用小分子降解剂解决KRAS驱动癌症的新途径。
勃林格殷格翰计划通过它的opnMe门户网站向科学界免费提供KRAS降解剂化合物ACBI3，而不附加任何条件，这将促进未来对这一重要靶点的研究。ACBI3的结构为：

来源：Science 2024, 385(6715), 1338 . DOI: 10.1126/science.adm8684

Science：虚拟筛选发现钙敏感受体的正向变构调节分子

细胞外Ca2+在许多生理过程中起着至关重要的调节作用，而钙敏感受体（Calcium Sensing Receptor，CaSR）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），通过感应细胞外Ca2+水平的变化，调控甲状旁腺激素（PTH）的分泌以及Ca2+的吸收和排泄，从而维持体内钙稳态。CaSR的异常活性已被发现与多种疾病相关，包括甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病、骨质疏松症和某些癌症。
在慢性肾病（CKD）患者中，肾功能逐渐衰退，钙磷代谢的失衡会引发继发性甲状旁腺功能亢进症（sHPT），导致PTH过度分泌，引发骨病、心血管疾病以及其他并发症。CaSR在CKD中的调节作用至关重要，当CaSR感应到低钙水平时，会刺激更多的PTH分泌，进一步加剧钙磷代谢失衡，形成恶性循环。为了阻止这种循环，患者通常需要药物来降低PTH水平。传统的正向变构调节剂（PAMs, Positive Allosteric Modulators），如cinacalcet，已被批准用于透析中的CKD患者治疗sHPT。然而，这些药物的副作用，尤其是低钙血症，限制了其在临床中的广泛应用。因此，针对CaSR的新药物开发，尤其是能够降低PTH水平而不引起低钙血症的新型PAMs，已成为治疗CKD相关甲状旁腺功能亢进的一个重要研究方向。这些新型PAMs有望为CKD患者提供更加安全有效的治疗选择，减少药物副作用并提高生活质量。
近日，来自美国斯坦福大学等机构的研究人员利用基于结构的虚拟库对接方法，筛选出了超过20种新的CaSR PAMs。通过冷冻电镜分析，研究人员发现新型PAMs能将CaSR稳定在一种新的结构状态，并在小鼠实验中证明，这些PAMs可以有效减少PTH的分泌，而不会引发低钙血症，相关研究结果发表在Science上。
这是首次通过实验对比超大分子库（12亿分子）与传统分子库（270万分子）的有效性。实验表明，超大分子库在发现PAMs时，不仅数量更多，而且这些PAMs的活性更强。研究结果显示，超大分子库的新型PAMs的命中率比传统库高出2.7倍，活性分子的效力甚至高达传统库的37倍。通过结构优化最终获得了纳摩尔级的先导化合物。在体外器官实验中，其中一种PAM的效力比标准药物cinacalcet高出100倍，并且在小鼠中降低了血清甲状旁腺激素（PTH）水平，而没有出现CaSR药物典型的低钙血症。通过冷冻电子显微镜结构的分析，研究人员发现鉴定出的PAM促进了CaSR的构象，较之已有药物诱导的状态更接近活化状态。
新型CaSR PAMs能够减少PTH分泌却不引发低钙血症的具体机制仍有待进一步研究。未来的研究可能会为这一机制提供更多见解，并推动更为安全有效的治疗药物开发。
来源：Science 2024, 385(6715), DOI: 10.1126/science.ado1868.

Science：绑定两种新分子驱使癌细胞自我毁灭

近日，来自斯坦福大学的研究人员通过将两种蛋白结合在一起，开启一组细胞死亡基因，最终促使肿瘤细胞自我关闭，相关研究发表Science上。
化疗和放疗，往往会在杀死癌细胞的同时杀死大量健康细胞。为了利用细胞死亡的自然方法来诱骗癌细胞进行自我处理，研究人员开发了一种分子胶水CDK-TCIPs，将BCL6与一种名为CDK9的蛋白绑定在一起，其中CDK9是一种催化基因活化的酶，可以激活BCL6通常关闭的一组凋亡基因。而BCL6一旦发生突变，就会诱发弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤。在淋巴瘤中，发生突变的 BCL6 位于细胞凋亡促进基因附近的DNA上，使这些基因处于关闭状态，从而帮助癌细胞保持其特有的不死特性。
研究人员在实验室对患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠进行了这种化合物的测试，以衡量它在活体动物体内杀死癌症的能力。鉴于这种技术依赖于这些细胞天然供应的BCL6和CDK9蛋白，它似乎对淋巴瘤细胞非常特异——BCL6蛋白只存在于这种淋巴瘤细胞和一种特定的B细胞中。研究人员在实验室中用859种不同的癌细胞测试了这种分子，发现这种嵌合化合物只能杀死弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤细胞。
由于BCL6通常作用于13个不同的凋亡促进基因，研究人员希望他们的策略能避免癌症中常见的治疗抵抗性。癌症通常能够迅速适应仅靶向这种疾病的一个薄弱点的疗法，而且其中的一些疗法可能会阻止癌症生长，而不会完全杀死癌细胞。研究人员希望，通过同时向癌细胞释放多种不同的细胞死亡信号，癌症将无法存活足够长的时间来进化出抗药性，尽管这一想法还有待验证。CDK-TCIPs的结构为：

来源：Science 2024, 386, eadl5361. DOI: 10.1126/science.adl5361.

Science：设计新药对抗疟疾

在一项新的研究中，来自加州大学河滨分校等机构的研究人员合作设计出了一种名为MED6-189的新药。在体外实验和人源化小鼠模型中，MED6-189能够有效对抗药物敏感且耐药的恶性疟原虫，并消除感染，为抗击疟疾提供了新的武器，该工作发表在Science上。
MED6-189 是一种人工合成的化合物，其灵感来源于海洋海绵中分离出的一类天然产物——异氰基萜烯（isocyanoterpene, ICT）。这类天然产物具有强大的抗菌、抗真菌和抗疟疾活性，尤其是其中的kalihinol家族分子对药物敏感性和耐药性恶性疟原虫均有活性。然而，这些天然产物的大规模生产非常复杂，且难以通过化学生物学工具揭示其作用机制。因此，研究人员用化学方法合成了结构更简单的一系列衍生物，其中包括MED6-189。
通过多组学和遗传学分析，研究人员确认了MED6-189的作用机制。该药物可以对恶性疟原虫实现“双重打击”。该化合物能破坏疟原虫细胞中的一个重要细胞器——顶质体，从而减缓寄生虫的生长并将其杀死；同时还能影响寄生虫的囊泡运输途径，进一步削弱其生存能力。这种独特的双重作用模式不仅能够有效杀灭寄生虫，还能很好地防止病原体产生耐药性。
研究团队给感染恶性疟原虫的小鼠注射了MED6-189，发现它能清除小鼠体内的寄生虫，而且没有明显的溶血活性或毒性。此外，除了对抗恶性疟原虫引起的疟疾外，研究人员还发现MED6-189对其他人畜共患病疟原虫也有很强的抑制作用，例如感染猴子的诺氏疟原虫（P. knowlesi），可以在猴子体内清除受感染的红细胞。这些结果突显了MED6-189作为泛抗疟先导药物的潜力。
研究团队计划继续优化MED6-189，并利用系统生物学方法进一步确认改良化合物的作用机制。期待这种新的抗疟药物早日问世，帮助人类最终战胜疟原虫，拯救更多生命。MED6-189的结构为：

来源：Science 2024, 385, eadm7966. DOI: 10.1126/science.adm7966.