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上市药物专题报道

2024年FDA批准新药(2月)

上市药物专题报道

2024年FDA批准新药(2月)

2024年2月FDA批准1种新药，具体如下：

1. Exblifep (cefepime, enmetazobactam)

2024年2月22日，FDA批准Allecra Therapeutics的Exblifep (cefepime头孢吡肟, enmetazobactam)用于治疗复杂尿路感染（cUTI）。这是一种由第四代头孢菌素头孢吡肟和专有的β内酰胺酶抑制剂恩美拉唑巴坦组成的抗生素组合，被设计用来对抗革兰氏阴性细菌的抗生素耐药性，特别是由扩展谱系β内酰胺酶（或ESBLs）介导的耐药性。头孢吡肟是第四代头孢菌素，是一种广泛使用的β-内酰胺抗生素，在对抗敏感革兰氏阴性和革兰氏阳性菌方面已有二十多年的应用历史，临床安全性和有效性均已得到证实；Enmetazobacta是Allecra专有的β-内酰胺酶抑制剂，属于青霉烷砜类抗生素。临床治愈和微生物学根除的主要复合结局方面，与哌拉西林/他唑巴坦相比，头孢吡肟/enmetazobacta符合非劣效性和优效性标准。FDA已授予Exblifep合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格（FTD）。

表 2024年FDA批准新药(2月)

临床试验药物专题

1.进入临床Ⅲ期分子5（2022年5月-2023年4月) 2.临床Ⅲ期终止药物

临床试验药物专题

进入临床Ⅲ期分子5（2022年5月-2023年4月)

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Nerandomilast(BI 1015550)

结构式:

CAS No.：1423719-30-5

靶点/机制：4 型环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂；
可能的适应症：特发性肺纤维化；间质性肺病；
公司/组织：勃林格殷格翰;

2. Varlitinib (ASLAN-001; QBT-01; SPS-4370)

结构式:

CAS No.：845272-21-1

靶点/机制：表皮生长因子受体拮抗剂；ERBB 2/4受体拮抗剂；
可能的适应症：胆道癌；胃癌；
公司/组织：Array BioPharma，ASLAN Pharmaceuticals；

3. Ulotaront (SEP-363856)

结构式:

CAS No.：266359-83-5

靶点/机制：5-HT1A 血清素受体激动剂；痕量胺相关受体 1 激动剂；
可能的适应症：重度抑郁症；精神分裂症；广泛性焦虑症；
公司/组织：Dainippon Sumitomo Pharma，Sumitomo Pharma；

4. Dexpramipexole (BIIB-050; KNS-760704)

结构式:

CAS No.：104632-28-2

靶点/机制：抗氧化剂；细胞凋亡抑制剂；多巴胺受体激动剂；
可能的适应症：哮喘；
公司/组织：University of Virginia，Areteia Therapeutics，Biogen Idec，Knopp Biosciences；

5. Dalzanemdor (SAGE-718)

结构式:

CAS No.：1629853-48-0

靶点/机制：NMDA 受体调节剂；
可能的适应症：亨廷顿舞蹈症；
公司/组织：SAGE Therapeutics；

6. Gepotidacin (GSK-2140944E)

结构式:

CAS No.：1075236-89-3

靶点/机制：三氮杂苊烯细菌II型拓扑异构酶抑制剂；
可能的适应症：淋病；尿路感染；
公司/组织：GSK，INSERM；

7. Asundexian (BAY-2433334)

结构式:

CAS No.：2064121-65-7

靶点/机制：凝血因子 FXIa 抑制剂；
可能的适应症：心房颤动；中风；血栓栓塞症；
公司/组织：拜尔；

8. Govorestat (AT-007)

结构式:

CAS No.：2170729-29-8

靶点/机制：醛还原酶抑制剂；
可能的适应症：中枢神经系统疾病；
公司/组织：Applied Therapeutics

9. Icaritin (IC-162; SNG 162)

结构式:

CAS No.：118525-40-9

靶点/机制：雌激素受体α调节剂；
可能的适应症：肝癌；
公司/组织：Shenogen Pharma；

10. Capivasertib (AZD 5363)

结构式:

CAS No.：1143532-39-1

靶点/机制：原癌基因蛋白 c-akt 抑制剂；
可能的适应症：前列腺癌；三阴性乳腺癌；
公司/组织：Astex Therapeutics，阿斯利康；

临床Ⅲ期终止药物

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Levomequitazine (V0114)

结构式:

CAS No.：88598-74-7

靶点/机制：组胺 H1受体拮抗剂；毒蕈碱受体拮抗剂；
可能的适应症：过敏性鼻炎；
公司/组织：Pierre Fabre；
终止（discontinued）时间：2021/8；
终止原因：未知

2. Tosedostat (CHR-2797)

结构式:

CAS No.：238750-77-1

靶点/机制：氨基肽酶抑制剂；
可能的适应症：急性髓性白血病；骨髓增生异常综合征；前体细胞淋巴细胞白血病；
公司/组织：Vernalis，Cardiff University，CTI BioPharma；
终止（discontinued）时间：2020；
终止原因：毒性

3. Selepressin (FE-202158)

结构式:

CAS No.：876296-47-8

靶点/机制：加压素 V1A 受体激动剂；
可能的适应症：败血性休克；
公司/组织：Ferring Pharmaceuticals；
终止（discontinued）时间：2021/3；
终止原因：未知

4. Neramexane (KRP-209)

结构式:

CAS No.：219810-59-0

靶点/机制：烟碱受体拮抗剂；NMDA 受体拮抗剂；
可能的适应症：酗酒；老年痴呆症；
公司/组织：Forest Laboratories，Kyorin Pharmaceutical，Merz Pharma；
终止（discontinued）时间：2019/7；
终止原因：未知

5. HT-61

结构式:

CAS No.：936622-80-9

靶点/机制：细胞膜调节剂；细胞壁抑制剂；
可能的适应症：葡萄球菌感染；
公司/组织：Helperby Therapeutics；
终止（discontinued）时间：2019/8；
终止原因：疗效不足

临床前药物专题

临床前药物介绍

临床前药物专题

临床前药物介绍

信息来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. NP3-562

CAS No.：2409825-32-5

靶点/机制：NOD 样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）抑制剂；
可能的适应症：腹膜炎；
公司/组织：诺华；
最早出现preclinical data时间：2024/1；
来源文献：Juraj Velcicky et al., J Med Chem, 2024, 67(2), 1544.

2. NVP-LBX192

结构式:

CAS No.：866772-52-3

靶点/机制：葡萄糖激酶激活剂；
可能的适应症：糖尿病；
公司/组织：诺华；
最早出现preclinical data时间：2009/10；
来源文献：Gregory R Bebernitz, 36th American Chemical Society Northeast Regional Meeting, 2009.

3. JNJ-17203212

结构式:

CAS No.：821768-06-3

靶点/机制：TRPM8 蛋白抑制剂；TRPV1 受体拮抗剂；
可能的适应症：咳嗽；
公司/组织：强生；
最早出现preclinical data时间：2014/4；
来源文献：Xingjuan Chen et al., J Biol Chem, 2014, 289(14), 9600.

4. JNJ-40255293

结构式:

CAS No.：1147271-25-7

靶点/机制：腺苷 A2A/A1 拮抗剂；
可能的适应症：帕金森症；
公司/组织：强生；
最早出现preclinical data时间：2005/1；
来源文献：John R. Atack et al., ACS Chem Neurosci, 2014, 5, 1005.

5. JNJ-46356479

结构式:

CAS No.：1254979-66-2

靶点/机制：代谢型谷氨酸受体 2 的正异构调节剂；
可能的适应症：阿尔兹海默症；
公司/组织：中国药科大学；
最早出现preclinical data时间：2021/5；
来源文献：Cid JM et al., J Med Chem, 2016, 59(18), 8495.

6. SCAL-266

结构式:

CAS No.：2798953-78-1

靶点/机制：线粒体复合物 I（CI）抑制剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：四川大学；
最早出现preclinical data时间：2023/10；
来源文献：Zhou Yang et al., Eur J Med Chem, 2023, 258, 115576.

7. BL-918

结构式:

CAS No.：2101517-69-3

靶点/机制：unc-51 类自噬激活激酶 1（ULK1）激活剂；
可能的适应症：帕金森症；
公司/组织：四川大学；
最早出现preclinical data时间：2018/4；
来源文献：Ouyang L et al., J Med Chem, 2018, 61(7), 2776.

8. VU-0500325

结构式:

CAS No.：941924-87-4

靶点/机制：毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型 5（M5）拮抗剂；
可能的适应症：药物滥用症；抑郁症；焦虑症；
公司/组织：Vanderbilt University；
最早出现preclinical data时间：2022/11；
来源文献：Everaerts W et al., Bioorg Med Chem Lett, 2022, 76, 128988.

9. VU0418506

结构式:

CAS No.：1330624-42-4

靶点/机制：mGluR4正向变构调节剂；
可能的适应症：帕金森症；
公司/组织：Vanderbilt University；
最早出现preclinical data时间：2023/7；
来源文献：Niswender CM et al., ACS Chem Neurosci, 2016, 7 (9), 1201.

10. VU-6001192

结构式:

CAS No.：1821325-29-4

靶点/机制：mGluR2拮抗剂；
可能的适应症：中枢神经系统疾病；
公司/组织：Vanderbilt University；
最早出现preclinical data时间：2015/11；
来源文献：Felts AS et al., J Med Chem, 2015, 58(22), 9027.

新药研究进展

1.Cell Death Dis：发现一种可延长ALS小鼠模型寿命的新化合物; 2.Science：新抗生素显著增强抑制耐药菌功效; 3.Nature Med：植物提取物质能显著延长果蝇的寿命; 4.J Med Chem：通过生成式AI发现治疗乳腺癌等癌症的强效选择性MYT1抑制剂

新药研究进展

Cell Death Dis：发现一种可延长ALS小鼠模型寿命的新化合物

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学的研究人员确定了一种实验性分子化合物，可以提高肌萎缩侧索硬化症（致命的神经退行性疾病）的细胞模型和小鼠模型的存活率，该研究发表在Cell Death & Disease上。
肌萎缩性侧索硬化症（ALS），也被称为Lou Gehrig 's病，影响着全球数十万人。为了寻找可能延长ALS患者生命的潜在疗法，研究人员在ALS细胞模型上测试了药物库中的化合物。由于不可能直接从ALS患者身上采集运动神经元样本，以前的研究主要使用来自多能干细胞的神经元。但这些神经元被重置到胚胎阶段，失去了与年龄相关的变化。这项新研究中，研究人员使用了一种不同的方法，将ALS患者的皮肤细胞转化为带有衰老痕迹的运动神经元，提供了一个更真实的模型。在给这些细胞注入大约2000种化合物后，研究人员发现了一种很有前景的化合物，并将其命名为Hit3。这种化合物逆转了一些细胞与ALS相关的形态学变化，使它们生长出更大的细胞体，在其延伸中发展出更复杂的分支，与肌肉细胞形成更多的连接，并且比未接受Hit3的细胞寿命更长。
进一步的研究表明，Hit3（K02288）作用于一种叫做MAP4Ks的细胞蛋白，这种蛋白在细胞对压力的反应中起着关键作用。一旦被激活，MAP4Ks就会调控一系列参与这一作用的其他蛋白质，这一分子途径似乎对决定运动神经元的存活或死亡至关重要，并与ALS和其他神经退行性疾病有关。为了确定控制这一途径对ALS动物模型的影响，研究人员给SOD1基因突变的小鼠注射了一种与Hit3相关的化合物MAP4Ki（PF6260933）。SOD1基因被认为是ALS最具侵袭性的形式。没有接受这种化合物的鼠运动神经元急剧减少，平均死亡时间为129天。然而，接受MAP4Ki治疗的小鼠维持了更多的运动神经元，寿命延长了10天。
因为MAP4Ki还没有经过优化用于制药——它降解很快，不能穿过血脑屏障，限制了它的吸收——这种化合物有很大的空间可以通过化学操作来提高它的活性。但靶向MAP4K通路已经显示出前景，最终可以开发出其他旨在更成功地影响该通路的药物。希望这有可能延长ALS患者的寿命。Hit3和MAP4Ki的结构分别为：

CAS No. :1431985-92-0

CAS No. : 1811510-56-1

来源：Cell Death & Disease 2024, 15, Article number: 4. DOI: 10.1038/s41419-023-06395-7.

Science：新抗生素显著增强抑制耐药菌功效

在一项新的研究中，来自哈佛大学研究人员开发的一种新抗生素克服了抗生素耐药性机制，合成的化合物克雷霉素（cresomycin）可杀死许多耐药细菌，包括金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，相关研究结果发表在Science上。
细菌核糖体是控制蛋白质合成的生物分子机器。破坏核糖体功能是许多现有抗生素的标志，但一些细菌已进化出屏蔽机制，阻止传统药物发挥作用。具体而言，细菌可通过表达产生核糖体RNA甲基转移酶的基因，来对核糖体靶向抗生素药物产生抗药性。这些酶将药物挡在外面，最终抑制药物活性。
为解决这个问题，研究团队从林可酰胺（lincosamides）的化学结构中获得灵感，将化合物设计成与其结合靶标非常相似的刚性形状，使其对核糖体有更强的控制力。这种新分子具有与细菌核糖体结合的更强能力。研究人员在合成cresomycin时用了基于组件的合成方法，这是该实验室首创的一种方法，该方法涉及构建相同复杂性的大型分子组件，并在后期将它们组合在一起，就像在组装之前预先构建复杂的乐高积木。这种模块化的完全合成系统使他们能够制造和测试数百个目标分子，大大加快了药物发现过程。而且与林可酰胺通过半合成方式合成不同的是，新化合物完全是人工合成的，并且具有通过现有手段无法获得的化学修饰。Cresomycin的结构为：

来源：Science 2024, 383 (6684), 721. DOI: 10.1126/science.adk8013.

Nat Chem Biol：开创性的将化学探针引入活细胞，靶向红斑狼疮

据世界卫生组织报告，结核病仍然是全球范围内致死率最高的传染病之一。尽管现有治疗手段在过去几十年取得了显著进展，但耐药性的出现、治疗周期的漫长以及伴随治疗的不良反应，均严重阻碍了结核病控制工作的进展。因此，开发新型抗TB药物，尤其是针对耐药性结核病有效、治疗周期更短、副作用更少的药物，成为全球公共卫生领域的紧迫需求。在一项新的研究中，来自GSK的研究人员发现Ganfeborole（GSK3036656），一种新型的leucyl-tRNA合成酶抑制剂，显示出对抗结核病有显著的早期细菌杀灭活性，并且具有良好的安全性和药代动力学特性，相关研究发表在Nature Medicine上。
Ganfeborole作为一种创新的苯并噁唑类抑制剂，针对结核分枝杆菌的亮氨酸tRNA合成酶展现出了前所未有的抑制作用。这种独特的作用机制不仅为攻克耐药性结核病提供了新的希望，也为缩短治疗周期和减少不良反应开辟了可能。亮氨酸tRNA合成酶是结核分枝杆菌生长和繁殖所必需的，通过抑制这一酶的活性，Ganfeborole能够直接阻断结核分枝杆菌的蛋白质合成，从而达到杀菌的目的。更值得一提的是，由于Ganfeborole针对的是结核分枝杆菌特有的酶，其对人类细胞的毒性极低，这一特性大大降低了治疗过程中患者可能遇到的副作用。
此项2a阶段、单中心、开放标签、随机试验，通过精心设计，旨在提供关于Ganfeborole治疗效果的初步数据。试验采用随机分组的方式，将参与者随机分配到接受Ganfeborole或标准治疗的组别。研究的设计充分考虑了科学严谨性和伦理原则，确保能够有效评估Ganfeborole的治疗潜力，并为后续更广泛的临床试验奠定基础。所有参与者在入选前都需经过详细的健康评估，包括但不限于病史询问、体格检查以及必要的实验室检测，以确保他们符合研究的入选标准。主要入选标准包括年龄在18至65岁之间、未接受过结核病治疗、对利福平敏感的肺结核确诊患者等。
在对Ganfeborole进行的临床试验中，早期细菌杀灭活性的评估结果显示了该药物对结核分枝杆菌具有显著的抑制作用。通过对痰液样本中结核分枝杆菌菌落数量的测定，研究人员观察到在接受Ganfeborole治疗的患者群体中，无论是低剂量还是高剂量组，菌落数量从治疗开始到14天后均呈现出明显的下降趋势。在安全性方面，Ganfeborole在所有剂量组中均显示出良好的耐受性和可接受的安全性档案。药代动力学分析揭示了Ganfeborole在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特性。通过对血药浓度时间曲线的分析，研究团队能够更好地理解Ganfeborole的药物动力学特点。
尽管Ganfeborole的初步研究结果令人鼓舞，但也必须认识到该研究存在一定的局限性。首先，研究的样本量相对较小，这可能会影响结果的广泛适用性和统计力。其次，所有参与者均为男性，这限制了将研究结果推广到女性患者的能力。此外，研究中未涉及到耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病患者，这是未来研究需要重点关注的领域。Ganfeborole的结构为：

CAS No. : 2131798-12-2

来源：Nature Medicine 2024, DOI: 10.1038/s41591-024-02829-7.

J Med Chem：通过生成式AI发现治疗乳腺癌等癌症的强效选择性MYT1抑制剂

近日，生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段药物研发公司英矽智能（Insilico Medicine），在其人工智能驱动的生成生物学和生成化学平台支持下，发现了MYT1作为乳腺癌和妇科癌症的治疗靶点的潜力，并设计了一系列靶向MYT1的新型、强效、高选择性抑制剂。该工作发表在Journal of Medicinal Chemistry上。
为了确定新疗法的潜在靶点，生成式人工智能驱动的临床阶段药物研发公司英矽智能（Insilico Medicine）的研究团队利用专有的由人工智能驱动的靶点识别平台PandaOmics，分析了五种妇科癌症的数据，包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌，以及三阴性乳腺癌。值得注意的是，在所有疾病中，MYT1靶点和这些疾病的相关性始终位居前列。
MYT1是Wee1-激酶家族的成员，该蛋白在大多数正常组织中很少表达，但在多种癌症中高度表达。研究发现，MYT1抑制和CCNE1扩增构成合成致死效应，在细胞周期调控中发挥关键作用。这表明抑制MYT1是一种具有前景的、治疗CCNE1扩增肿瘤的药物开发策略。
然而，MYT1与Wee1高度同源，这使得设计高选择性的MYT1抑制剂充满挑战性。在本研究中，英矽智能在人工智能驱动的小分子生成平台Chemsitry42的支持下克服了这个难点。英矽智能利用Chemistry42基于结构的药物设计策略，并设置严格的相似性和选择性筛选指标，从头开始设计了一系列靶向MYT1的化合物。在这些结构新颖的化合物中，化合物21脱颖而出被选为苗头化合物。
英矽智能随后对该复合物进行了X射线晶体结构分析，发现细微的化学结构改变对化合物活性有重大影响。这些发现为进一步分子优化提供了指导，并帮助研究者发现了先导化合物。该分子具有良好的MYT1活性，对Wee1和其他激酶具有出色的选择性，从而降低了脱靶效应的潜在风险，使得化合物更为安全。在临床前研究中，该化合物还显示出理想的体内抗肿瘤功效，和具有开发潜力的ADME和PK/PD性质。
这个项目的创新方法不仅提供了一种有效的靶点识别策略，还发现了一种具有开发潜力的高选择性 MYT1 抑制剂。这个发现既拓展了公司的合成致死管线，也为寻找一种惠及患者的更安全、更有效的治疗策略提供了新思路。化合物21的结构为：

来源：J Med Chem 2024, 67(1), 420. Doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c01476.