中国科学院上海有机化学研究所图书馆

上市药物专题报道

2024年FDA批准新药(5月)

上市药物专题报道

2024年FDA批准新药(5月)

2024年5月FDA批准1种新药，具体如下：

1. Imdelltra (tarlatamab-dlle)

2024年5月16日，FDA加速批准安进的双特异性T细胞接合器（BiTE）Imdelltra (tarlatamab)用于治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Imdelltra是首款获批用于治疗实体瘤的BiTE疗法。BiTE技术是一种靶向免疫肿瘤学平台，旨在使患者自身的T细胞与任何肿瘤特异性抗原接合，激活T细胞的细胞毒性潜力，消除可检测到不同类型的癌症。Imdelltra通过同时结合T细胞上的CD3和SCLC细胞上的DLL3，使患者自身的T细胞与SCLC细胞非常接近。这导致了免疫突触的形成和癌细胞的裂解。DLL3是治疗SCLC一个令人兴奋的靶点，因为大约85%到94%的SCLC患者的癌细胞表面表达DLL3，但它在正常细胞中表达极少。BiTE平台的目标是推出“即用型”（off-the-shelf）的解决方案，十多年来，安进一直在推进这项创新技术，该技术已在血液系统恶性肿瘤中表现出强大的疗效，现在Imdelltra已获得批准，在实体瘤中发挥了强大的功效。安进仍然致力于在广泛的血液学和实体瘤恶性肿瘤中开发多种BiTE分子，为更多肿瘤类型的其他应用铺平道路。

表 2024年FDA批准新药(5月)‍

临床试验药物专题

1.进入临床Ⅲ期分子3（2023年5月-2024年3月)； 2.临床Ⅲ期终止药物

临床试验药物专题

进入临床Ⅲ期分子3（2023年5月-2024年3月)

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Navacaprant(BTRX-335140; CYM-53093)

结构式:

CAS No.：2244614-14-8

靶点/机制：阿片 kappa 受体拮抗剂；
可能的适应症：重度抑郁症；
公司/组织：BlackThorn Therapeutics，Neumora Therapeutics;

2. Yogliptin

结构式:

CAS No.：1518906-09-6

靶点/机制：二肽基肽酶 4 抑制剂；
可能的适应症：Ⅱ型糖尿病；
公司/组织：Easton Biopharmaceuticals；

3. Dalcetrapib(JTT-705; RO4607381)

结构式:

CAS No.：211513-37-0

靶点/机制：胆固醇酯转移蛋白抑制剂；
可能的适应症：急性冠状动脉综合征；
公司/组织：Japan Tobacco，罗氏；

4. Vanzacaftor (VX 121)

结构式:

CAS No.：2374124-49-7

靶点/机制：囊性纤维化跨膜传导调节器调节剂；
可能的适应症：囊性纤维化；
公司/组织：Vertex Pharmaceuticals；

5. Divarasib (GDC-6036; RO-7435846)

结构式:

CAS No.：2417987-45-0

靶点/机制：KRAS 蛋白抑制剂；
可能的适应症：非小细胞肺癌；
公司/组织：基因泰克，罗氏；

6. Opnurasib (JDQ-443)

结构式:

CAS No.：2653994-08-0

靶点/机制：KRAS 蛋白抑制剂；
可能的适应症：非小细胞肺癌；
公司/组织：诺华；

7. Aticaprant(AVTX-501; CERC 501; JNJ-3964

结构式:

CAS No.：1174130-61-0

靶点/机制：阿尔兹海默症tau PET影像诊断剂；
可能的适应症：阿尔茨海默病；痴呆症；
公司/组织：礼来，强生，洛克菲勒大学；

8. Indoximod (NLG-8189)

结构式:

CAS No.：110117-83-4

靶点/机制：吲哚胺-吡咯-2,3-二氧化酶抑制剂；
可能的适应症：恶性黑色素瘤；
公司/组织：Lankenau Institute for Medical Research；

9. TPN729MA

结构式:

CAS No.：1422955-52-9

靶点/机制：5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂；
可能的适应症：勃起功能障碍；
公司/组织：上海特化医药；

10. Radgocitabine

结构式:

CAS No.：135598-68-4

靶点/机制：急性髓性白血病；
可能的适应症：DNA 定向 DNA 聚合酶抑制剂；
公司/组织：Delta-Fly Pharma，Nippon Shinyaku；

临床Ⅲ期终止药物

数据来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. Iferanserin (S-MPEC)

结构式:

CAS No.：58754-46-4

靶点/机制：羟色胺 2A 受体拮抗剂；
可能的适应症：痔疮；
公司/组织：Sam Amer，Ventrus Biosciences；
终止（discontinued）时间：2012/6；
终止原因：没有达到预期疗效

2. BL-1020 (AN-168)

结构式:

CAS No.：503537-33-5

靶点/机制：多巴胺受体拮抗剂；GABA 受体激动剂；
可能的适应症：精神分裂症；
公司/组织：Bar-Ilan University，Tel Aviv University，BioLineRx；
终止（discontinued）时间：2013/3；
终止原因：中期试验未达到实验终点

3. Centpropazine

结构式:

CAS No.：34675-77-9

靶点/机制：羟色胺摄取抑制剂；
可能的适应症：重度抑郁；
公司/组织：Central Drug Research Institute；
终止（discontinued）时间：2013/11；
终止原因：未知

4. GW 406381

结构式:

CAS No.：221148-46-5

靶点/机制：环氧合酶 -2 (COX-2) 抑制剂；
可能的适应症：骨关节炎；疼痛；类风湿性关节炎；
公司/组织：GSK；
终止（discontinued）时间：2004/11；
终止原因：未知

5. Atreleuton (ABT-761; VIA-2291)

结构式:

CAS No.：154355-76-7

靶点/机制：5-脂加氧酶 (5-LO) 抑制剂；
可能的适应症：哮喘；
公司/组织：Abbott，VIA Pharmaceuticals；
终止（discontinued）时间：2013/1；
终止原因：疗效不足

临床前药物介绍

临床前药物专题

临床前药物介绍

信息来源：Cortellis - Clarivate Analytics

1. FG-0041

CAS No.：2952994-34-0

靶点/机制：低氧诱导因子1α稳定剂；
可能的适应症：帕金森症；
公司/组织：University of Southern Denmark；
最早出现preclinical data时间：2009/1；
来源文献：Kenneth Thirstrup et al., J Neurosci Res, 2009, 7(87), 1686.

2. DL-175

结构式:

CAS No.：2487253-25-6

靶点/机制：G蛋白受体偏向性GPR84激动剂；
可能的适应症：癌症；
公司/组织：University of Oxford；
最早出现preclinical data时间：2019/9；
来源文献：Lucy D et al., ACS Chem Biol, 2019, 14(9), 2055.

3. OX-04528/OX-04529

OX-04528 结构式:

OX-04529 结构式:

靶点/机制：G蛋白受体偏向性GPR84激动剂；
可能的适应症：肿瘤；
公司/组织：University of Oxford；
最早出现preclinical data时间：2023/12；
来源文献：Wang P et al., J Med Chem, 2024, 67(1), 110.

4. ML324

结构式:

CAS No.： 1222800-79-4

靶点/机制：jumonji histone demethylase (JMJD2)抑制剂；KDM1A (赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶-1)抑制剂；
可能的适应症：疱疹病毒 (HSV) 和人巨细胞病毒 (hCMV) 感染；
公司/组织：University of Oxford；
最早出现preclinical data时间：2012/12；
来源文献：Ganesha Rai et al., Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program, 2012.

5. SEQ-9

结构式:

靶点/机制：结核分枝杆菌 (Mtb) 23S 细菌核糖体抑制剂；
可能的适应症：结核；
公司/组织：Sanofi；
最早出现preclinical data时间：2023/3；
来源文献：Yusupova, Gulnara et al., Cell, 2023, 5(186), 1013.

6. Drinabant (AVE1625)

结构式:

CAS No.：358970-97-5

靶点/机制：大麻素受体 CB1 拮抗剂；
可能的适应症：恶心和呕吐；
公司/组织：Sanofi；
最早出现preclinical data时间：2007/9；
来源文献：Andreas W Herling et al., Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, 293, E826.

7. A-803467

结构式:

CAS No.：944261-79-4

靶点/机制：Nav1.8 钠通道阻断剂；
可能的适应症：炎症性疼痛；
公司/组织：Abbott；
最早出现preclinical data时间：2007/3；
来源文献：Jarvis MF et al., PANS, 2007, 104(20), 8520.

8. A-357300

结构式:

CAS No.：369358-07-6

靶点/机制：氨基肽酶抑制剂；
可能的适应症：超敏反应；哮喘；
公司/组织：Abbott；
最早出现preclinical data时间：2006/4；
来源文献：George S. Sheppard et al., Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14, 865.

9. A-940894

结构式:

CAS No.：1027330-82-0

靶点/机制：组胺H4 受体的拮抗剂；
可能的适应症：炎性疾病；
公司/组织：Abbott；
最早出现preclinical data时间：2009/5；
来源文献：M I Strakhova et al., Br J Pharmacol, 2009, 157, 44.

10. A-272651

结构式:

CAS No.：415695-10-2

靶点/机制：BK channel激动剂；
可能的适应症：抽搐；
公司/组织：Abbott；
最早出现preclinical data时间：2007/1；
来源文献：C C Shieh et al., Br J Pharmacol, 2007, 151, 798.

新药研究进展

1.Science：男用避孕药大突破； 2.Sci Adv：DRP-104靶向疗法为肺癌治疗带来革命性突破； 3.Nature Commun：针对核受体PXR设计出更有效的抑制剂； 4.PANS：发现预防流感的新分子

新药研究进展

Science：男用避孕药大突破

目前可用的避孕方法主要是针对女性，男性可选择的避孕/节育方式很少。几十年来，科学家们一直致力于开发有效的男性避孕药，但至今仍未获成功。目前在进行临床试验的男性避孕药基本都是激素类药物，针对雄性激素睾酮，虽然这些激素类男性避孕药药效很好，但会导致体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇水平增加等副作用。因此，需要找到新的、安全且可逆的男性避孕方法。在一项新的研究中，来自贝勒医学院的研究人员发现，丝氨酸/苏氨酸激酶33(STK33)抑制剂CDD-2807可降低雄性小鼠的生育能力，而且安全性良好。重要的是，这种治疗的效果是可逆的，小鼠在停止药物干预后能很快恢复生育能力，该研究发表在Science上。
在这项研究中，研究人员专注寻找一种能够抑制丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）的小分子，这是一种在人类男性和雄性小鼠体内都对生育至关重要的蛋白质。之前的研究表明，STK33在睾丸中富集，并且对于形成有功能的精子是必需的。在小鼠中，敲除STK33基因会导致精子形态异常和运动能力降低，从而导致不育。而在人类中，STK33基因纯合突变会导致与STK33基因敲除小鼠中相同的精子缺陷，同样导致不育。最重要的是，携带这些突变的小鼠和人类没有其他缺陷，甚至睾丸大小正常。因此，STK33被认为是开发安全的男性避孕药物开发的潜在靶标。之前的研究已报道了一些STK33抑制剂，但没有一个能够特异性靶向STK33或能够在活体生物体内化学性破坏STK33功能。
研究团队使用DNA编码化学技术（DEC-Tec）对庞大的化合物库进行筛选，以发现有效的STK33抑制剂，该团队曾使用该技术发现了高效且特异性的激酶抑制剂。该技术的基本原理是将小分子化合物与一段独特的DNA序列相连，相当于为每个化合物打上唯一的“条形码”，从而在包含数十亿个化合物的混合物库中筛选出所需化合物。通过DNA“条形码”的扩增和测序来鉴定活性化合物。该技术能够大大提高化合物筛选的效率，降低成本，同时提高新药发现的效率。在这项最新研究中，研究团队使用DEC-Tec技术成功筛选到了靶向STK33的高效抑制剂，并对其进行了改造，使其更具稳定性、高效和特异性。与己发表的STK33抑制剂相比，研究人员发现CDD-2110在生化检测中的抑制效力高12-400倍，在细胞检测中的抑制效力高20-310倍。为了克服CDD-2110的缺点并提高效率，研究人员经过改造最终得到了抑制剂CDD-2807，该抑制剂表现出强大的STK33抑制作用，并且具有良好的代谢稳定性。研究团队还解析了STK33的第一个晶体结构，晶体结构展示了高效抑制剂与STK33激酶在三维空间的相互作用方式，这帮助了研究团队构建并设计出最终的化合物CDD-2807，以获得更好的药物特性。
接下来，研究团队在小鼠模型中测试了CDD-2807的效果，他们评估了多种使用剂量和治疗方案，然后检测雄性小鼠的精子活力和数量，以及它们使雌性小鼠受孕的能力。实验结果显示，化合物CDD-2807能够有效地穿过血-睾屏障，在低剂量时降低精子的运动能力和数量，并降低小鼠的生育能力。CDD-2807治疗并未使小鼠出现毒性反应，而且该化合物不会在大脑中积累，也不会改变睾丸的大小，这与STK33基因敲除小鼠和STK33基因突变的人的情况相似。更重要的是，CDD-2807带来的避孕效果是可逆的。在停止使用一段时间后能够恢复精子的运动能力和数量，从而恢复生育能力。未来几年，团队将在灵长类动物中进一步评估STK33抑制剂和类似CDD-2807的化合物，以确定它们作为可逆的男性避孕药的有效性。CDD-2807的结构为：

来源：Science 2024, 384(6698), 885. DOI: 10.1126/science.adl2688.

Sci Adv：DRP-104靶向疗法为肺癌治疗带来革命性突破

基因KEAP1的突变在肺癌中频繁发生，且与不良的患者的预后以及对标准护理治疗产生耐受性有关，但目前缺乏相应的治疗方法，开发靶向性疗法非常有必要。来自纽约大学等机构的研究人员研究发现，通过切断肺癌细胞的能量供应——谷氨酰胺，创新药物DRP-104展现出了逆转耐药、激活免疫系统的非凡潜力，为饱受KEAP1突变型肺癌困扰的患者带来了希望，相关研究结果发表在Science Advances上。
癌细胞依赖于特定的营养物质生长，比如谷氨酰胺能提供能量，为DNA合成制造代谢前体，并作为蛋白质合成的基本物质。之前的研究发现，由KEAP1突变引起的肿瘤对谷氨酰胺的缺乏极为敏感，谷氨酰胺是细胞几个基本过程所需的氨基酸。这项研究中，研究人员将名为DRP-104的药物用于患者机体所衍生的肺癌细胞，发现DRP-104能阻断癌细胞吸收谷氨酰胺，减缓肿瘤的生长。
研究人员利用临床前患者来源异种移植模型和抗原性原位肺癌模型，通过单细胞测序和功能试验来分析，发现DRP-104能逆转T细胞耗竭并增强机体的抗肿瘤免疫力，T细胞耗竭是癌症增殖过程中的一种常见特征，即机体的免疫细胞无法再抵御肿瘤了。DRP-104不仅饿死了依赖谷氨酰胺的癌细胞，还精妙地限制了肿瘤的核苷酸合成途径，双管齐下，效果显著。更重要的是，它增强了对PD-1免疫检查点抑制剂的响应，为联合治疗策略打开了新思路。
目前，DRP-104已进入临床试验阶段，研究人员将进一步探索其作用机理，来精确描绘免疫细胞与肿瘤细胞间的代谢互作图谱，实现精准靶向，拓宽治疗窗口，为更多患者带来生的曙光。DRP-104的结构为：

来源：Science Advances 2024, 10, 13, DOI: 10.1126/sciadv.adm9859.

Nature Commun：针对核受体PXR设计出更有效的抑制剂

核受体是一种通过配体激活的转录因子，常被用来作为药物靶点。然而，由于配体的多样性，许多核受体在临床上并未被充分利用。其中，核受体孕烷X受体（PXR）是一种能够被多种化合物激活的核受体，可以提高新陈代谢，对药物的疗效和安全性产生负面影响。这给药物开发带来了障碍，因为设计用于靶向其他蛋白质的化合物必须避免激活PXR，同时保持对目标的有效性。近日，圣裘德儿童研究医院的研究人员报道了一系列与PXR选择性激动剂和拮抗剂相关的结构，并描述了拮抗作用和选择性的机制。结构和计算方法显示，拮抗剂诱导PXR构象变化，与转录共激活因子的招募不兼容。这些结果为设计具有可预测的激动剂/拮抗剂活性的化合物提供了指导，并加强了生成拮抗剂以防止PXR激活干扰其他药物的努力。相关研究发表在Nature Communications上。
PXR是一种调节CYP3A4基因表达的转录因子，当药物与PXR结合并激活PXR时，它就会上调CYP3A4。CYP3A4能够代谢市场上一半以上的药物，因此它的重要性不言而喻。人们将CYP3A4抑制剂（比如ritonavir）与抗SARS-CoV-2药物Paxlovid联合使用，以阻止其活性成分被CYP3A4过快代谢。直接抑制PXR活性是控制药物不被CYP3A4代谢的另一种解决方案。许多化合物可以与PXR结合，甚至有些很小的化合物本身是无活性的。但是如果你把其中几个结合起来，它们就能与PXR的不同区域结合，共同激活它。这种灵活性使它能够与数千种不同的化合物结合，也意味着抑制其功能需要灵巧的手法。该研究团队之前就发现了PXR一个候选抑制剂SPA70。但对SPA70做了微小的改变后，它就变成了激活剂。在这项研究中，研究人员用酰胺键代替SPA70中的磺胺键得到SJPYT-310。研究团队以SJPYT-310为例利用化学和结构研究来了解激活剂和抑制剂结合之间的细微差异及其分子基础。这项研究揭示了如何利用结构相关的PXR选择性激动剂和拮抗剂，以及它们的共晶结构，描述了拮抗作用和选择性的机制。在此基础上，研究人员又进一步改进SJPYT-310结构，得到SJPYT-312和SJPYT-331这些活性比较高的候选物。
这项研究为未来药物研发提供了新的思路，可以更好地避免PXR激活对其他药物的干扰，提高药物治疗效果和安全性。SJPYT-310、SJPYT-312和SJPYT-331的结构分别为：

来源：Nature Commun 2024, 15, Article number: 4054. DOI: 10.1038/s41467-024-48472-1.

PANS：发现预防流感的新分子

流感药物一般都是在人体感染病毒后起作用，近日来自Scripps研究所等机构的研究人员开发出类似药物的分子，可能可以通过阻断病毒感染过程的初始阶段来预防流感感染，该工作发表在PANS上。
这种类似药物的抑制剂以血凝素，一种A型流感病毒表面的蛋白质为目标，阻止病毒进入人体的呼吸细胞。之前的研究中，研究人员利用新开发出一种高通量血凝素结合试验，快速筛选大的小分子文库，并在此过程中发现先导化合物F0045(S)，它结合和抑制甲型H1N1流感病毒的能力有限。
在这项研究中，研究小组旨在优化F0045(S)的化学结构，以设计出具有更好的药物样特性和更特异的病毒结合能力的分子。首先，实验室使用了“SuFEx点击化学”生成一个大型候选分子库，这些候选分子对F0045(S)的原始结构进行了各种调整。当他们筛选这个文库时，研究人员发现了两个分子4(R)和6(R)与F0045(S)相比具有更好的结合亲和力。研究人员进一步研究了4(R)和6(R)与流感血凝素蛋白结合的x射线晶体结构，这样他们就可以确定分子的结合位点，确定其结合能力背后的机制，并确定需要改进的地方。随后的的抗病毒特性和安全性的细胞测试中，研究人员发现6(R)是无毒的，与F0045(S)相比，其细胞抗病毒效力提高了200倍以上。最后，研究人员使用靶向方法进一步优化6(R)并开发出化合物7，该化合物被证明具有更好的抗病毒能力。
这些抑制剂需要进一步优化和测试，然后才能被评估为人类的抗病毒药物，但研究人员说，这些分子最终有可能帮助预防和治疗季节性流感感染。而且，与疫苗不同，抑制剂可能不需要每年更新。6R和7的结构分别为：

来源：PANS 2024, 121(22), e 2310677121. Doi: 1 0.1073/pnas.2310677121.

信息编辑：图书馆&科研管理处

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邱婷45614 qiuting@sioc.ac.cn

小分子药物

Drug Hunter每月药物分子

小分子药物

Drug Hunter每月药物分子

数据来源：drughunter.com

2024 年 4 月的 “本月分子 ”榜单如下：

1. IAG933 - 诺华公司推出的一种强效、选择性的一流抑制剂，可直接抑制 YAP/TAZ 与 TEAD 之间的蛋白相互作用 (PPI)。通过阻断这种 PPI，IAG933 可干扰 Hippo 信号通路下游的致癌功能，尤其是在间皮瘤和其他 NF2 功能缺失突变或 YAP/TAZ 融合的肿瘤中。这种抑制可降低转录活性，诱导癌细胞死亡，从而使异种移植模型中的肿瘤明显缩小。此外，临床前将 IAG933 与其他靶向疗法（即 RTK、KRAS 突变选择性抑制剂和 MAPK 抑制剂）相结合，有望提高疗效和治疗反应的持久性。目前，IAG933 正在一项针对Hippo 通路改变的实体瘤的临床Ⅰ期试验。

2. HRO761 - 诺华公司发现的一种强效、选择性 WRN 螺旋酶抑制剂，靶向 MSI（微卫星不稳定性）癌细胞。HRO761 是通过一种新颖的靶点发现和先导优化方法确定的，它能在 D1 和 D2 螺旋酶结构域的界面上与 WRN 异源结合，将其锁定在非活性构象中。在体内，HRO761 在 MSI 和患者衍生异种移植模型中表现出剂量依赖性 DNA 损伤和肿瘤抑制作用。目前正在进行其对 MSI 大肠癌和其他 MSI 高的实体瘤患者的安全性和有效性的临床Ⅰ期试验（NCT05838768）。

3. RMC-6236- Revolution Medicine 的口服非共价三复合分子胶，可诱导无处不在的细胞内伴侣 CypA（cyclophilin A）与 GTP 结合（ON）状态的 RAS 之间的复合物，有效抑制 WT 和多种 RAS（ON）异构体，包括 G12V/A、G13X 和 Q61X 等 “不可药用 ”突变体。在小鼠临床前异种移植模型中，RMC-6236 的口服耐受性良好，并能显著抑制肿瘤生长。正在进行的一项临床I/Ib 试验（NCT05379985）的初步临床结果表明，两名晚期 KRAS G12X 肺腺癌和胰腺腺癌患者在每天服用 300 毫克的剂量后，客观反应良好。最前沿的临床试验是 RMC-6236 与标准治疗相结合的临床I/II (NCT06162221) 研究。

4. Tavapadon - 一种潜在的治疗帕金森病的 D1/D5 多巴胺受体第一类选择性部分激动剂，可直接影响运动活动，同时最大限度地减少非选择性刺激多巴胺药物的典型副作用。今年 4 月，Cerevel 公司分享了其 TEMPO-3 III 期试验（NCT04542499）的初步结果，该试验评估了 tavapadon 作为左旋多巴辅助疗法治疗帕金森病的效果。该试验达到了主要终点，与安慰剂相比，27 周内无运动障碍的总 “开机 ”时间有统计学意义的显著增加（1.7 小时对 0.6 小时）。12 月，艾伯维斥资 87 亿美元收购了 Cerevel 公司，tavapadon 成为艾伯维产品线的一部分。

5. KT-333 - Kymera Therapeutics公司生产的一种高选择性、基于VHL的STAT3异功能降解剂。STAT3是一种参与各种细胞因子和生长因子信号通路的转录因子。在依赖STAT3的癌症中，STAT3 的过度激活会促进免疫抑制、肿瘤进展和转移。这种首次进入临床的转录因子降解剂已在人体中显示出靶向 STAT3 蛋白降解和通路抑制的证据，以及抗肿瘤活性的早期迹象。KT-333 正在复发或难治性淋巴瘤、白血病和实体瘤患者的临床I期试验（NCT05225584）中进行评估。

6. TNG908 - 来自 Tango Therapeutics 的一种口服 MTA 合作型血脑屏障渗透 PRMT5 抑制剂。TNG908在MTAP缺失异种移植和皮下多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 模型中都能引起肿瘤的深度消退，并且具有高渗透性，在 MDCK-MDR1 和 BCRP 试验中无主要的流出责任。Tango的另一种PRMT5抑制剂TNG462与TNG908具有互补性，对PRMT5:MTA复合物的效力和选择性明显高于PRMT5，但缺乏中枢神经系统暴露。一项 I/II 期研究（NCT05275478）正在评估 TNG908 在同基因 MTAP 缺失癌症（包括 GBM）中的应用。

7. NST-628 - Nested Therapeutics 的强效口服（pan-RAF）-MEK 分子胶，通过阻断 BRAF-CRAF 异源二聚体的形成来抑制 MEK 的磷酸化和活化，为抑制 RAS-MAPK 信号通路提供了一种独特的机制。这种方法能阻断 BRAF-CRAF 异二聚体的形成，而这正是目前 RAF 抑制剂的一个共同局限。NST-628 具有血脑屏障穿透性，在细胞系和患者衍生肿瘤模型（包括具有不同 MAPK 通路突变的颅内模型）中显示出广泛的疗效。NST-628 正在一项临床I 期试验（NCT06326411）中接受评估，该试验针对的是已用尽标准治疗方案的 MAPK 通路突变/依赖性晚期实体瘤成年患者。

8. CVN293 - 来自 Cerevance 的 KCNK13 强效、选择性和脑穿透抑制剂。KCNK13 是一种 K+ 离子通道，在小胶质细胞中具有高度特异性表达，参与 NLRP3 炎性体的典型激活，导致神经炎症，并在各种神经退行性疾病中上调。研究表明，CVN293 可通过抑制 LPS 刺激的小鼠小胶质细胞中的 NLRP3 炎性体减少 IL-1β的产生，目前正在进行一项临床I期试验，以研究其在健康受试者中的安全性、耐受性和PK。

9. BDTX-1535 - 由 Black Diamond Therapeutics 发现的第四代脑穿透性 TKI，可靶向 NSCLC 中的多种致癌表皮生长因子受体突变，包括经典和非经典驱动突变以及C797S 抗性突变。临床前研究表明，这种“MasterKey”抑制剂可抑制 50多种不同的致癌表皮生长因子受体突变。此外，BDTX-1535 还能抑制 GBM 中常见的表皮生长因子受体胞外结构域突变，避免了早期可逆 TKIs 常常出现的矛盾性激活。目前正在进行的临床试验（NCT06072586 和 NCT05256290）评估其对GBM和NSCLC患者的疗效。

10. sovleplenib - 和记黄埔医药通过优化吡啶并[3,4-b]吡嗪支架发现的一种强效、选择性 Syk 抑制剂。这种小分子具有良好的临床前PK特征，在胶原诱导的关节炎模型中显示出强大的抗炎功效。索夫来普奈目前正在进行一项临床III期试验（NCT05029635），以确定其治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜的安全性和有效性。